我国医疗器械主文档制度初探

　　相关背景

　　医疗器械主文档是技术资料的一种,该类资料由其所有者直接提交给医疗器械监管机构，用于授权医疗器械产品申请人在申报医疗器械注册等事项时使用。一般来讲，主文档由其所有者自发提交给医疗器械监管机构登记。医疗器械注册申请人在申报产品上市审批时，若涉及经登记的主文档资料，则无需再提交此部分申报资料。

　　一、国外医疗器械主文档制度简介

　　目前，全球范围内尤其是医药行业发展较快地区，主文档的使用较为普遍，美国食品药品监督管理局（FDA）器械与放射健康中心（CDRH）早在1997年之前就发布了指导原则来规范医疗器械主文档的使用以及管理。美国医疗器械主文档的应用范围包括PMA、510(k)以及IDE申请，主文档的内容包括设备/制造过程/质控、化合物/材料/部件、包装、灭菌以及临床数据，主文档文件由主文档所有者自愿提交给FDA，FDA对主文档的申请进行形式审查。形式审查不涉及对主文档技术资料的实质性审查，审查内容包括主文档所有人的企业名称、企业代表签字、明确申请资料作为主文档使用的声明以及委托代理机构的列表。主文档的语言需要统一使用英文。主文档所有者或其代理人可以授权医疗器械生产企业在产品注册申报时，由FDA审评人员使用其主文档进行技术审评，主文档所有者直接给生产企业出具“授权书”，授权书中需明确授权可引用的的主文档章节和页码。主文档一旦授权不可撤销。FDA明确指出，如果主文档的内容发生变化，主文档所有人需在变更之前主动告知被授权的拟使用主文档的医疗器械注册申报申请人。

　　日本政府专门制定了针对主文档制度的指导文件《原料药等注册原簿引用指南》，规定该制度是为了在药品、医疗器械及再生医疗器械等产品的上市许可审查时，引用非申请人（主文档所有者）持有的原料、生产方法等审查中必要信息，保护主文档持有人的知识产权，同时提高审查效率且保持稳定的质量。欧盟并没有针对医疗器械主文档相关的指导原则，但在指令2001/83/EC里面记录了药品主文档的定义及相关要求。总体来讲，日本和欧盟主文档的设定目的、适用内容以及操作流程与美国FDA比较相似。

　　在我国，医疗器械监管体系尚未建立主文档相关制度。为进一步提高医疗器械审评审批质量，建立更加科学高效的审评审批体系，保护企业商业秘密，2018年5月，国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心成立主文档项目工作组，负责探索建立医疗器械主文档制度。

　　二、主文档制度的意义

　　主文档制度是为了解决企业保护商业秘密的需求和审评机构要求对信息充分披露之间的矛盾。该制度在全球范围内多年的运行经验证明了其在药品、医疗器械上市审批审评过程中重要的意义。主文档制度一方面满足了企业保护其商业秘密的需求，解决医疗器械注册申请人无法提交外购部分，如：原材料等相关技术资料的问题，同时，为满足监管部门对产品安全有效性评价的需要，也便于其掌握必要的技术信息。此外，避免了相同技术资料的重复提交，方便了申报和审评。

　　三、主文档制度及相关文件的探索过程

　　中心项目工作组分别针对美国、欧盟、日本和我国药品主文档管理工作的情况进行了调研，在了解国内、外医疗器械监管部门主文档制度管理及运行的基础上，结合我国现状及电子申报程序，研究探讨了如何建立我国医疗器械主文档管理制度，确定了《关于医疗器械主文档登记事项的公告》《医疗器械主文档登记指导原则》《医疗器械主文档登记要求》以及《医疗器械主文档登记操作规范》4个相关文件，于2018年12月公开对外征求意见。

　　主文档制度在全球范围内已比较成熟，但不同国家/地区的监管体系、相关产业现状及法律法规定位有所不同，故建议我国在借鉴国外先进经验基础上，结合我国国情，制定可操作性强、清晰合理的主文档制度。

　　主文档相关文件对外征求意见稿一经发布即得到行业内的广泛关注，收到来自美国先进医疗技术协会（AdvaMed China）、中国欧盟商会及COCIR (欧洲放射、电子医学与卫生信息技术行业协会)以及AICM（国际化学品制造商协会有限公司）等行业协会、商会、企业的反馈意见。行业普遍认为，该制度为主文档所有者提供了直接将技术保密文件提交给技术审评机构的途径，保护了主文档所有者的技术秘密，对医疗器械行业当前面临的问题给出了积极的解决方案且与国际接轨。反馈的意见中也反映出行业对目前征求意见稿内容的疑问和要求，主要包括主文档内容范围、主文档语言、签章形式、授权方法及更新程序。

　　目前，主文档项目工作组已完成对征求意见的收集与讨论并对征求意见稿进一步完善，现已形成报批稿,将根据局领导要求尽快完成后续工作。

参考文献：

[1] Guideline for Drug Master Files (DMF), September 1989, Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research.

[2] Guideline on Active Substance Master File ,Procedure，European Medicines Agency,31 May 2013.

[3] Annex I to Directive 2001/83/EC as amended.

[4] Regulations: Section 21 of the Code of Federal Regulations (21 CFR) Required information314 New Drug Application (NDA) and Abbreviated NDA (ANDA)

[5] Use of a Drug Master file for Shared System REMS Submissions: Guidance for Industry.

　　张书培 史新立 供稿