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IVD产品性能评估系列--正确度评价

2019-12-7| 编辑: 小桔灯网| 查看: 3294| 评论: 0|来源: 小桔灯网丨作者:闻天

摘要: 自1988年美国发布临床试验修正法规,明确要求对一个检测系统分析性能要从以下几个指标进行描述:1精密度(点击回顾)2正确度(本期更新)3可报告范围(敬请期待)4灵敏度(敬请期待)5特异性(敬请期待)6参考区间( ...


自1988年美国发布临床试验修正法规,明确要求对一个检测系统分析性能要从以下几个指标进行描述:

1

精密度点击回顾

2

正确度(本期更新

3

可报告范围(敬请期待

4

灵敏度(敬请期待

5

特异性(敬请期待

6

参考区间(敬请期待

7

其他性能指标(敬请期待


在上一篇性能评估系列中简述了EP5-A2文件中推荐的测量精密度的方法,很多老师对此方法存有疑问,小编先就各位老师提出的疑问一一作出我对此方法的理解,同时也欢迎各位同行的批评指正。


Q

作者好,有一个问题想跟你们探讨一下:

1、临床医学实验室将检测样品称为标本,这是根据lSO15189及全国临床检验操作规程及检验专业教科书为依据的。

2、据说,体外诊断lVD行业的规则和标准将检测样品称为样本,这样的称呼导至检验仪器厂商在使用说明、软件操作及注册等等方面都称为样本,那么这种称呼与医学实验室实际情况不相符合,是不严谨,不规范,不标准也是不专业的。

3、这样称呼也造成医学实验室人员概念的混乱,以至在出书、推文、课件等等层面的不规范的现象!4、lVD体外诊断行业应该是为医学服务的,为医疗服务的,为医学检验服务的,那么lVD的标准规则,就应该依从于医学实验室的标准规则,将医学实验室检测的样品称为标本为妥!

小编:

首先我们确认一下标本和样本的定义。


标本:为检验、研究或分析一种或多种量或特性而取出的认为可代表整体的一独立部分的体液、呼出气、毛发或组织等。在ISO或CEN文件中标本定义为“来自人体的生物样品”。

样品:取自原始样品的一部分或多部分。比如从较大量的血清中取出的部分血清。

样本:统计学概念中样本是指从总体中随机抽取部分观察单位,其标量实测值构成样本,目的是用样本指标推断总体特征。


通过定义小编认为标本和样品的定义相似,具有互换性,同时ISO15189,《中国药典》同时使用了“标本”和“样品”来表示待测样,佐证了小编的观点。“样本”一词更偏向于表示待测样检测值所代表的总体特征,带有统计学意义,而不是指待测样的本身。知道两者的定义后,就能好的解答这个问题了。


我认为并不能将IVD所涉及的所有带“样本”的地方全部替换为“标本”,这种一刀切的做法是不严谨的,要具体情况具体分析。比如“临床研究中样本量的估算方法”中用“样本”一词更严谨,更能准确表达其意义。而“患者标本采集流程”中用“标本”一词更合适,因为此处是指待测样本身,而非其所代表的总体特征。


Q

20天检测时间过长,是否会导至样本本身发生变化,从而不能准确测量。

小编:首先,小编认为没有一种方法是万能的,对于不同的项目特点应采取相对应的方法。但小编认为大部分项目的待测物质稳定性在20天之内应该还是可以保证的,还可以通过分装的方式减少反复使用、温度波动及交叉污染。我用大篇幅介绍2×2×20的评估方案,主要是因为这种方案可以从批间精密度,日间精密度,室内精密度多个维度评估,可以让企业或使用人更全面的了解产品性能。如果产品不适用于此评估方案,可参考相关法规或EP5所介绍的其他方案。


Q

提供精密度计算Excel表中Srr计算错误

小编:目前小编认为Excel表中应该没有计算错误,同时我也会再次查找资料,以佐证我的观点。


书接上回大家都知道在方法学性能评价中除了精密度之外,正确度的性能评价也十分重要,他是分析测量范围、灵敏度等等一系列评价的基础,本篇文章就国内法规的要求及EP9-A2文件简述下正确度的评价方法。


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定义

讲正确度,我们就不得不提到相关的几个名词,准确度,不准确度,偏倚。


正确度:完整的表述为测量正确度,是大批检测结果的均值与真值的一致程度。通过其定义可以看出,正确度是一个定性概念不是一个量,即不能通过量化的数值来准确的表示正确度,因此通常用与正确度相反的统计量“偏倚”来量化的表示。

偏倚:即测量偏倚,指系统测量误差的估计值,是一系列测量值的平均值减去参考量值。指测量结果的预期值与可接受值之间的差异。

准确度:完整的表述为测量准确度,是检测结果与被检测真值之间的一致程度,其与测量正确度和精密度有关。同正确度一样,准确度为一种定性的概念。通常用不准确度来量化。

不准确度:检测值与真值数量上的差异。


在日常工作学习时,正确度常常被描述为准确度,其实从定义上看其实两者不尽相同,后者量化为不准确度,其实应该是分析总误差,可见准确度受正确度和精密度两者影响。



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常规方法

目前正确度的评价主要有以下几种方法:

①方法学比对试验

②检测“参考物质”

③回收试验

④对权威机构的室间质控品进行检测

⑤对定制的质控品或定标品(该项目所用的定标品除外)进行检测

由于篇幅有限,以及考虑到我国对上诉5种检测方法的认可程度,比如《降钙素原检测试剂注册技术审查指导原则》、《同型半胱氨酸测定试剂注册技术审查指导原则》等指导原则要求,《YY-T 1183-2010 酶联免疫吸附法试剂(盒)》等行标要求,本文仅对前三种方法进行详细的说明

2.1

方法学比对试验


关于方法学对比,其实在很多指导原则或行标中都有部分介绍,但其介绍的试验方案不够细致和准确,故本文将介绍EP9-A2推荐的方法学对比方案,从而使大家更全面了解。


①  样本准备:尽量避免存储样本,收集到的样本当天检测,如果必须存放,需要按照待测成分的稳定性来选择贮存时间和存放条件;至少分析40例样本,每个样本量必须足够两种方法,检测两次;分析浓度尽可能在报告的浓度范围内均匀分布;尽量不使用含有干扰此方法的组分或条件。


②  比对方法:采用参考方法或国内/国际普遍认为质量较好的已上市同类试剂作为比对方法。在实施方法学比对前,应分别对新检测系统试剂和比对试剂进行初步评估,只有在确认两者都分别符合各自相关的质量标准后方可进行方法学比对。


③  熟悉仪器:为避免在实际的仪器性能评价过程中出现问题,操作者应该熟练掌握仪器的操作程序、保养程序、样本准备方法等,直到实验人员可以正确操作仪器,一般时长为5天,期间的检测数据不作为最终试验数据做统计学分析。


④  正式试验:使用两种方法每天测定8个样本,每个样本重复测定2次,共测5天。在样本的重复测定中,指定第一次测定顺序,按反向顺序检测第二次。例如;样本可以按以下顺序进行:1、2、3、4、5、6、7、8和8、7、6、5、4、3、2、1。顺序中的浓度应随机排列。第二次标本的反向顺序可以减少交叉污染及漂移对重复测定标本平均值的影响。每天的样本应在2小时内测定完毕,以确保分析物的稳定。


⑤  统计分析:在进行相关性分析之前,先对方法内离群值和方法间离群值进行检验,分别以四倍的相对差值的均值作为可接受限,如果有一个值超过上述可接受限,需将此数据从数据组中删除,余下数据重新分析。离群值的出现要找出偏差原因。对于方法内离群值不得超过1个,方法间离群值不能超过2.5%,如果离群值超过上述个数,则需扩大检测数量,直到满足要求。需要特意说明的是,对于统计分析前离群值的剔除是EP9-A2中明确要求的,而在我国大部分指导原则中并没有明确的指出要剔除离群值。在剔除离群值后,就可用最小二乘法回归分析两种方法学的斜率和截距。并计算在医学决定水平处的预期偏倚的估计值,计算相应的可信区间。从而评估新方法学的正确度。


2.2

检测结果与“参考物质”和可接受限进行比对


在这里小编要着重强调,正确度要采用国家或国际参考品进行评价,虽然EP文件中也有推荐用室间质控品或定制的质控品或定标品(该项目所用的定标品除外)进行检测,但鉴于国内大部分法规或指导原则中的要求,小编推荐在中国注册申报的产品,还是采用国家/国际参考品。


具体方法如下:要求至少测2个浓度水平,选择的水平应能代表该方法的最低和最高测量范围(或代表可报告范围中的高和低的决定性浓度),根据参考物质说明书配制溶液,在3~5天内,每天进行2次重复测定,然后计算均值和标准差,以及置信区间。验证指定值(理论值)是否在测量值的95%置信区间内,从而评估正确度。


2.3

回收试验


回收试验也常用于评估实验方法正确测定在常规样本中加入的被测量物的(质量、浓度、活性)能力,通过测定比例系统误差,对实验方法的正确度进行评价。


进行回收实验,应满足以下基本要求:

①使用常规样品基质,如血清或血浆;如果加入的被测物为液体,应尽可能减少其在样本中的体积比,一般应控制在10%以内;

②保证样品基质的一致性,原始样本中应加入不含被测物的相同溶液,作为基础样品;

③加入的物质能够实现准确定量,如称重或标准液;

④应选择具有临床意义的浓度加入基础样品,一般加入的浓度应有3个或以上不同的浓度水平,并保证对实验样本最终的测定结果在检测方法的线性范围内。


回收试验一般用回收率表示,计算方法如下:

对加入不同浓度水平的样品在完成回收实验后,计算平均回收率。理想状态为100%,但对于我国大部分行标及指导原则要求,回收率在85~115%为合格标准。


以上是小编以EP9-A2推荐方法为主,结合我国国内相应法规和指导原则而整理的三种评估方案。虽然EP文件中也有推荐用室间质控品和定标品评估正确度,但由于我国法规对其认可度较低,故详细内容小编不再赘述。



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思考

其实正确度评价的介绍就到此结束了,但小编想说一些题外话及一些自己的想法。


相信细心的人可以看到2016年12月15日我国卫计委颁布了《WS/T491-2016 临床检验定量测定项目精密度与正确度性能验证》中全文都是用“正确度”来介绍,而在大量的行标和指导原则中却使用“准确度”一词,从本篇最初的定义中可以了解到这两个词从本质上是有不同的。准确度受正确度和精密度两者影响,其代表的是分析总误差,而正确度代表的是系统误差,精密度代表随机误差。而分析总误差包含系统误差、随机误差,因此我们也可以变相的理解为准确度包含正确度,且“大于”正确度。因此小编认为包括《体外诊断试剂分析性能评估(准确度—方法学比对)技术审查指导原则》、《体外诊断试剂分析性能评估(准确度-回收试验)技术审查指导原则》等在内的大部分指导原则及行标中所说的“准确度”其实是不严谨的,严谨应写为“正确度”。


造成这种现象的原因,我们可以从申子瑜编写的《临床试验管理学》中略窥一二,书中介绍说:准确度就其计量学意义指单次测量与被测量真值之间的一致程度。而无论方法学对比还是回收试验都不算得上是“单次测量结果”,并且其统计分析也更偏向于“正确度”的意义。这种观点也在《临床检验方法学评价》一书中得到了佐证。


关于正确度今天就介绍到这里,如有需要讨论的,欢迎大家在文章底部留言讨论。另外大家关注小桔灯网微信公众号,对话框回复“正确度”,即可以下载《WST 492-2016 临床检验定量测定项目精密度与正确度性能验证》和《09-CNAS-CL02 ISO_15189-2007 医学实验室质量和能力认可准则》。

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