比贺建奎还猛，杭州肿瘤医院进行CRISPR临床试验20人已死亡
2019-11-27 10:35|
编辑: 面气灵|
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摘要: 2018年11月26日，贺建奎团队对外宣布，一对经过CRISPR基因编辑的婴儿双胞胎诞生。随即引发舆论风暴，被各界舆论一致谴责，贺建奎本人也因此被调查。今天，刚好是贺建奎“基因编辑婴儿事件”一周年，笔者查阅文献时， ...
| 2018年11月26日，贺建奎团队对外宣布，一对经过CRISPR基因编辑的婴儿双胞胎诞生。随即引发舆论风暴，被各界舆论一致谴责，贺建奎本人也因此被调查。今天，刚好是贺建奎“基因编辑婴儿事件”一周年，笔者查阅文献时，无意间看到一篇2018年6月份发表在顶级医学期刊 Journal of Clinical Oncology 杂志的临床试验报告。该临床试验来自杭州市肿瘤医院，由时任杭州市肿瘤医院院长吴式琇带领团队完成。这项临床试验报告显示，吴式琇团队对21名晚期食管鳞状细胞癌患者进行了CRISPR基因编辑临床试验。然而，截至目前，这21名患者中20名已死亡。 临床实验背景
该团队设计了一项临床试验，以研究通过CRISPR基因编辑技术敲除T细胞中的PD-1基因，在晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）患者中的安全性和活性。
研究团队在在2017年3月至2018年1月之间，招募了21位患者进行临床试验，这些患者是至少已进行了两种全身疗法，病情已恶化的晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）成年患者。然后，收集患者外周血中的T细胞，并通过CRISPR/Cas9基因编辑技术，在实验室中敲除患者T细胞上的PD-1基因。再将这些敲除了PD-1基因的T细胞进行扩增并重新输回患者体内。每次输注后4周评估反应。患者继续接受治疗，直到疾病进展，无法忍受的毒性或同意撤药。用于评估PD-1基因敲除工程化T细胞治疗的安全性和有效性。在21位接受治疗的患者中，有7位仅接受了1个周期的细胞输注，有12位接受了2个周期，有2个接受了3个周期。截至2018年1月31日，最常见的不良事件为短暂发烧（7例，最高为39.1℃）和发冷（3例）和中度皮疹（1例）。在研究中未观察到3级或4级不良事件。在17位可评估患者中，未观察到全部或部分反应。6例病情稳定，11例病情进展。疾病控制率为35％（6/17），中位总生存期为127天。但是，在试验期间，发生了10例与癌症进展相关的死亡。研究团队认为，PD-1基因敲除的工程化T细胞输注可能是对晚期食管鳞状细胞癌患者的有效治疗方法。该治疗耐受性良好，无意外安全隐患。其中，吴式琇团队 Journal of Clinical Oncology 杂志上报道的这项临床试验的21名患者，在报告发表的2018年6月1日，21名患者中有10名患者死亡。然而，据《华尔街日报》报道，截至2019年7月，21名患者中已有20人死亡。据《华尔街日报》统计，自2015年以来，中国至少有86人接受了CRISPR基因编辑临床试验。当然，需要说明的是，论文中的21位参与临床试验的患者。均为癌症晚期，因此，不能说明他们的死亡是由于CRISPR基因治疗所致，而且该临床试验没有对照组，因此需要进一步临床试验报告，才能说明具体情况。
正在杭州市肿瘤医院接受CRISPR治疗的患者——图片来自NPR张锋的Editas公司和埃玛纽埃尔·卡彭蒂耶（Emmanulle Charpentier）的CRISPR公司均已开展CRISPR临床试验，对于这两个临床试验，均有报道说是“第一项”。但是，这两个“第一项”前面都需要加上定语，前者是第一项在体CRISPR基因编辑临床试验，也是美国食品药品监督管理局FDA批准的第一项，而后者是欧洲药品管理局EMA批准的第一项。放眼全世界，第一项CRISPR人体试验毫无疑问是在中国进行的。2015年4月，山大学生命科学学院黄军就在 Portein ＆ Cell 杂志发表了一篇题为：Correction of β-thalassemia mutant by base editor in human embryos 的研究论文。这是全世界第一篇利用CRISPR技术修改人类胚胎基因的研究论文。2016年11月15日，Nature 杂志发表文章称，四川大学华西医院卢铀教授团队已开启了全球首个CRISPR技术的人体应用。首名患者于10月28日接受了经CRISPR技术改造的T细胞治疗。但是，根据《华尔街日报》调查，早在2015年，安徽合肥的解放军第105医院就已经开始在病人身上进行了CRISPR基因编辑试验。值得一提的是，2015年合肥进行的这项CRISPR人体试验，与杭州市肿瘤医院进行的CRISPR人体试验，均由安徽合肥的同一家生物技术公司提供CRISPR基因编辑T细胞服务。2012年，CRISPR基因编辑技术横空出世，可以不夸张的说，彻底改变了生命科学，人类可以用前所未有的方式改变一个细胞的基因，改造甚至创造一个生命，也有望彻底改变遗传病和癌症的治疗方法。无论是基础研究，还是农业育种、疾病检测、癌症治疗、遗传病治疗等等，CRISPR基因编辑都取得了许多可惜的成果。然而，挑战永远是和机遇并存的，CRISPR基因编辑的安全性和递送效率始终面临诸多挑战。就在CRISPR基因编辑的问题尚未得到完全解决前，相关的临床实验却接连开始。据 Nature qixia期刊 npj Precision Oncology 今年3月份发表的一篇论文称，吴式琇团队在患者身上进行的CRISPR临床试验，甚至不需要国家监管部门的批准，也几乎不需要提交试验报告。在没有监管的情况下，将不成熟的技术应用在患者身上，如果CRISPR带来意想不到的后果，除了伤害患者以外，更可能会阻碍整个CRISPR研究领域的发展。许多美国媒体惊呼，在CRISPR基因编辑技术这一生命科学前沿领域，中国已经超越美国，处于国际领先水平。
面对CRISPR领域频频出现的激进行为，CRISPR基因编辑三巨头，詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）、埃玛纽埃尔·卡彭蒂耶（Emmanulle Charpentier）和张锋，以及宾夕法尼亚大学CRISPR研究团队首席科学家卡尔·朱恩（Carl June），均表示应该谨慎对待CRISPR基因编辑人体试验。但是，领先，要靠脚踏实地的研究，而不是利用规则不健全时的激进做法，这种所谓的“领先”，真的是领先吗？
而且，我们更要认真的思考一下，这种“领先”，真的是我们需要的吗？2012年8月17日，詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）和埃玛纽埃尔·卡彭蒂耶（Emmanulle Charpentier）合作，在 Science 杂志发表了基因编辑史上的里程碑论文，成功解析了CRISPR/Cas9基因编辑的工作原理。2013年2月15日，张锋在 Science 杂志发表了，首次将CRISPR/Cas9基因编辑技术应用于哺乳动物和人类细胞。自此，近年来生命科学领域最耀眼的技术正式宣告诞生，杜德娜、卡彭蒂耶、张锋三人，也被人们称为CRISPR三巨头。正常情况下，T细胞表面的T细胞受体会识别肿瘤细胞表面的抗原，然后杀伤肿瘤细胞，抑制癌症进展。然而，狡猾的癌细胞进化出了PD-L1，能够与T细胞表面的PD-1结合，从而束缚T细胞，使得T细胞无法继续杀伤肿瘤细胞，肿瘤细胞因此得以喘息并发展壮大。在本庶佑、詹姆斯·艾利森（James P. Allison）以及陈列平等人的努力下，免疫检查点疗法诞生，通过抑制剂，抑制PD-1和PD-L1之间的结合，从而将T细胞从束缚中解放出来，继续杀伤肿瘤细胞。免疫检查点疗法的出现，不仅挽救许多癌症患者，也大大变革了癌症治疗，本庶佑、詹姆斯·艾利森也因为这一贡献而共同荣获2018年诺贝尔生理学或医学奖。 |
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