ACMG和ClinGen就CNV解读和报告技术标准达成最新共识

 发表时间：

ACMG Technical Standards  Published: 06 November 2019

 权威性： ACMG和ClinGen达成的共识建议

 临床适应症：

神经发育障碍和/或多种先天性异常患者，以及超声异常胎儿等。(染色体拷贝数变异是发育迟缓、智力障碍、多种先天性异常和胎儿超声异常的常见病因)

 方法及结果：

通过各自临床实验室的CNV及其分类情况讨论确定致病性证据项设置及各自权重，开发了基于半定量的评分系统，通过实际病例数据进行验证和参数调整，对打分系统进行迭代升级，最后用114个CNV（58个缺失，56个重复）进行环境/人员变量的外部测试（不同环境的人员操作，使用评分体系/不使用评分体系，分析评估一致性）。使用评分系统与不使用评分系统相比，致病性结果的一致性有所提升。

 结论：

建议各实验室将该标准作为统一的参考，不仅可以提高实验室对CNV结果分析的一致性，也能让CNV的分析变得更规范和透明。

 局限性说明：

不适用于肿瘤CNV的分析；

是否遵守该标准是自愿的；

并不确保每一个分析结果都符合临床，也不是所有的CNV都适用 (任何一种计算模型都不可能适用所有的应用场景)。

 证据项：

覆盖区域是否包含功能元件、与剂量敏感性基因/区域的重叠范围、覆盖基因计数、文献报道/公共数据库/实验室数据库支持证据、患者遗传模式和家族史评估。

 CNV解读要点：

 致病性解读的一致性：

▲ 不同的检测技术和机构：基于NGS平台的CNV分析已经在全基因组、全外显子组及基因panel的测序中被广泛应用，此外，不同的检测技术也可能检测出不同片段大小的CNV，越来越多的新发/罕见变异被检出，因此从染色体水平的缺失重复到基因外显子水平的缺失重复，也迫切需要一致性的致病性判断逻辑。

▲ 表型正常和患者人群：跟单基因病的变异解读保持一致，让致病性判断逻辑同时适用表型正常人群和临床患者人群。此外，数据库和文献的证据分类更加精细，也更强调覆盖区域/重要基因与文献中患者表型的一致性，而受检者本人的临床表型/家族遗传史等证据分值则有所降低 (受检者本人的表型重要性有所下降)。

 CNV报告标准：

① 报告内容应该包含CNV的大小、分类类型、分类标准。良性/疑似良性的CNV是否提示在报告中，也需在检测中加以说明。

② CNV命名应该遵守国际人类细胞基因组命名系统 (ISCN) 或人类基因组变异学会 (HGVS) 推荐的命名法。

③ 报告中应尽量说明CNV所涉及的基因，对于影响较大的CNV，可以列举被公认的综合征疾病和/或临床相关的基因名称，不确定影响大小的CNV，建议尽量说明该区段所有进行过功能验证/鉴定的基因名称。如果报告中不能列出所有影响基因，建议提供基因总数和可能与临床相关的基因名称信息。

④ 报告中的CNV变异，应该明确说明变异的分类及相关支持证据。

⑤ 涉及ACMG推荐报道基因的意外发现CNV，建议在充分知情同意基础上才进行告知。

⑥ 检出包含常染色体隐性遗传或X连锁隐性遗传疾病相关基因的CNV区段，建议实验室有针对性在补充报告中报道，也可以选择在知情同意后不报道。涉及以下3种情况的CNV携带建议进行报道：

a.功能缺失是明确的致病机制，检出相关基因的CNV缺失携带可以提示受检者或其亲属进行遗传咨询和生育指导，特别是对于发病率高及/或便于筛查的疾病基因更需要进行报道。 

b.CNV包含的基因，其疾病症状与受检者临床主诉比较相符。该CNV提示给受检者后，可以指导医疗机构进行相关基因其他变异类型的补充检测。 

c.女性受检者中检出的X连锁隐性遗传相关基因的CNV，可以提示受检者进行遗传咨询和生育指导。此外，鉴于X连锁隐性遗传疾病的女性携带者可能会有轻微临床症状，提示给受检者也是有利于可能涉及的疾病管理和治疗。