靶向富集二三事 | 谈谈基因测序中的“蝴蝶效应”

基因测序通过检测并分析人体中特定基因的点突变、插入、缺失、融合、拷贝数变异等情况，帮助药物研发者和医生选择获益最佳的患者治疗方案，帮助实现个体化医疗。随着测序技术的纵深发展，靶向测序越来越受到转化科学和临床研究的重视。通过在测序之前特异性富集目标区域，靶向测序能够有效降低测序成本、提高测序深度、帮助研究者更为经济高效地研究基因组特定区域的各种变异，可用于识别和研究癌症、糖尿病、肥胖症等复杂疾病的致病基因和易感基因，在基础科研、临床研究和药物开发方面应用前景广阔。

而作为靶向测序的关键步骤——靶向富集，其精度和深度决定了后续测序应用领域的拓展。近日，罗氏诊断在其新一代靶向富集产品发布会上，向行业内专家展示了其在质量与性能上进一步提升后的全新靶向富集产品。据介绍，该产品仍采用杂交富集方法，优化的探针确保了目标区域富集的均一性，大大降低了后续测序成本，在质量和性能上有了很大的提升。

发布会后，罗氏诊断生命科学部总监苏忠美女士，深圳市海普洛斯生物科技有限公司联合创始人、首席技术官陈实富博士，江苏先声医学诊断有限公司首席科学官肖念清先生及臻和科技有限公司转化生信研发经理郭现超先生接受了转化医学网等媒体采访。采访中，四位嘉宾以罗氏的新产品为出发点，围绕二代测序、生物信息学及基因组大数据等进行了深入的交流探讨。

罗氏诊断中国生命科学部总监 苏忠美女士

关于罗氏的新一代靶向富集产品，苏总监告诉记者，由于罗氏是最早进入靶向富集品牌领域的公司之一，在该领域，罗氏一直勇于创新、不断进取，在过去几年取得很多成就。随着靶向富集应用对象由动植物转化到医学或者人类健康，对数据的均一性及重复率都有很高的要求。罗氏诊断不断与时俱进，新一代靶向富集产品克服困难，在对目标区域的富集均一性上有很大的提升，同时也大大降低了重复率，这也是罗氏靶向富集新产品的最大优势。

新产品如何使患者获益呢？罗氏始终秉承“先患者之需而行”的理念，正是这份坚持，使罗氏诊断的产品与时俱进，不断优化与升级，这次所带来的全新产品更将让用户使用起来更加便捷。其次，在产品升级的同时，保留了罗氏靶向富集产品的核心算法，能涉及常规算法所无法涉及的基因组区域，让Panel设计更简单、高效，这大大减少了用户在Panel设计优化上的时间，提升了整个基因上游捕获的效率。此外，最主要的是探针性能的提升，这样的升级对于用户来说，最直接的好处就是有效样本数据的提升，同时对于基因检测相关的产业的客户来说，有效数据的应用可以更好地作用于患者、作用于临床。此外，有效性的提升也将意味着测序成本大大降低，以及测序结果越来越精准。

从数据角度来看，罗氏新一代靶向富集产品重新定义了靶向测序结果的衡量标准。从成本角度来说，罗氏新产品的高性能大大降低了NGS检测在测序环节的成本。测序成本的降低，将使基因测序可以被更广泛地接纳和采用，进而更多地惠及受检者，不论是患者检测，还是健康人群的筛查。所以罗氏新一代靶向富集产品的用途会越来越广泛，从而推动靶向测序技术的广泛应用。

谈到未来的规划以及战略布局，苏总监表示，由于罗氏是集制药和诊断一体的集团，所以罗氏将一直致力于为整个社会和患者提供最好的医疗产品，不断朝着“精准医疗”方向去努力。目前来说，第一步是要做好基因测序上游的样本制备，没有好的样本制备，就不会有好的测序结果。所以罗氏首先会在样本制备方面提供非常优质的产品。除了这次发布会上的新一代靶向富集产品，后期罗氏还会有更多新的技术靶向富集产品，将更加体系化的支持所有工业级别定制化的产品和服务。

深圳市海普洛斯生物科技有限公司联合创始人、

首席技术官 陈实富博士

陈实富博士是开源项目组OpenGene的发起人，多款热门生物信息学软件作者，在生物信息学领域有特别丰富的经验。提到生物信息，大数据、人工智能（AI）是绕不开的话题。关于基因、大数据、人工智能三者未来的发展，陈实富博士谈了自己的见解。

陈博士认为，AI未来可能会成为整个技术经济的基础设施，不过，目前基因结合AI的应用还不算多，主要是数据方面的问题。第一个问题是样本量少，数据维度比较高；其次是缺乏临床表型数据；最后就是样本间不平衡的问题。陈博士表示，这三个问题在短期之内还没有很好的办法解决。但未来发展的趋势，可以通过数据规整及算法优化，去更好地规避这些问题。

站在测序数据收集的角度，陈博士告诉我们，靶向富集对于基因检测下游的数据分析来讲有着举足轻重的作用。NGS想更好应用于临床需要保证测序的深度，比如肿瘤基因检测需要测低于5%的突变，DNA需要测低于1%的突变。基于成本的考量和产能的限制，测序的深度和广度通常不可兼得。此时，靶向富集技术就至关重要，能够捕获到关注的目标区域，再以更高深度的测序方式去获取细小的突变。而且当前来看，随着测序成本的下降，靶向捕获的意义就凸显了出来。

而在生信分析中，靶向捕获的均一性、覆盖度、有效率是密切相关的。均一性不好，就需要更多的数据来覆盖位点；如果覆盖的不好，重复率高就会导至很多问题。捕获用的Panel不好，可能会产生假阳性问题和假阴性等问题，这将会导至严重的后果。如果使用有缺陷的数据来构建数据库，将会产生有偏见的模型，后续用于筛查、做诊断、做监测等应用都会造成很多问题。罗氏新一代靶向富集产品，有效克服这些问题，在均一性、覆盖度、重复率方面的优势，就为下游的分析带来了很大的改善，更好地发现患者的突变，从而更好地为患者服务。

江苏先声医学诊断有限公司首席科学官 肖念清先生

去年11月，罗氏诊断与先声诊断达成战略合作伙伴关系，致力于精准医疗的细致需求。近一年里，先声诊断已经使用罗氏的技术研发了六个Panel，覆盖了多种肿瘤类型、临床需要，且已经推向市场，并服务了超过两万例患者，有很好的可及性。最近，先声诊断参与了罗氏靶向富集新产品的早期评估，对其新的Panel也做了评估，在很多性能方面都有了非常明显的提高。肖念清先生表示，希望这一新技术能够更好地服务患者，在成本、质量上都能够给患者带来获益。

肖先生认为，从临床的角度为了服务患者，首先要考虑临床的适用性和检测的合理性。此外，成本问题也很重要，这直接关系到检测的可及性，成本不合适，就不能真正惠及患者群体。

谈到靶向测序，肖先生非常看好其发展前景。在肿瘤基因测序中，用最好的测序资源检测出临床意义明确或者临床相关性比较高的基因，能够更好地指导患者的治疗。做一个产品，需要考虑到各方面的需求，各种人群的需求，寻求更合理的解决方案。

肖先生还表示，为了解决临床的需求，所有的分子诊断或者诊断检测都应该以临床需求为第一目的。先声诊断除了在基因测序方面大力发展，还在拓展蛋白标志物、影像等其他领域的服务。因此，先声和罗氏开启密切合作，罗氏提供相当丰富的检测技术和检测管线，与先声的目标非常契合。

臻和（北京）科技有限公司转化生信研发经理 

郭现超先生

近几年，国内基因测序行业可谓突飞猛进，但行业同质化现象非常严重。对于该问题，郭现超先生向记者谈了自己的理解。

同质化是源于市场的需求，企业想要在核心竞争中立足，首先是要练好自己的内功，使自己的产品在市场上具有更大的优势。此外，就是模式的改变。比如，实验室的样本增多，就需要配备大批量的实验员，这就促进了自动化样本处理平台的诞生。再者是理念的改变，比如臻和科技积累了10多万例患者的样本分析，希望通过真实数据的挖掘信息，进而造福患者。

郭先生表示，产品质量是臻和立足的基石。罗氏的新一代靶向富集产品则对臻和科技未来在研发及医疗检测方面的发展提供了很大的帮助。新一代靶向富集产品捕获时间短、均一性好，且错误率低、效率高，在未来，这将帮助臻和在新产品开发上实现质的提高。总体来讲，罗氏的产品将对新产品推向市场有很大的帮助。

基因测序行业方兴未艾，我们处于一个基于基因测序及人工智能的智能医疗社会早期，很多机会有待我们探索验证。而靶向测序在成本、效率方面为整个行业带来了极大的便利，作为靶向测序重要的一环，靶向富集“牵一发而动全身”，深刻影响着基因测序在疾病治疗中的效果。罗氏作为NGS领域开拓者和领导者，其新一代靶向富集产品为靶向富集领域注入了新的活力，相信未来会有更多这样的产品问世，促进行业发展，进而造福广大患者。