中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南（2014年版）

中华医学会血液学分会、中国医师协会血液科医师分会

       急性早幼粒细胞白血病（Acute promyelocyte leukemia，APL）是一种有着特异基因与染色体核型改变的特殊类型急性白血病。临床表现凶险，起病及治疗过程中容易发生出血和栓塞而引起死亡。

       近二十年来，由于全反式维甲酸（ATRA）及砷剂的临床应用，APL已成为可以治愈的白血病之一。APL易见于中青年人，平均发病年龄为39 岁，流行病学研究证实国外APL发病率占同期白血病的5.0%~23.8%，占急性髓系白血病（AML）的6.2%~40.2%。国内多位学者报道发病率占同期急性白血病的3.3%~21.2%。

第一部分初诊患者入院检查、诊断

一、病史采集及重要体征

1. 年龄。

2. 此前有无血液病史（主要指骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性肿瘤等）。

3. 是否为治疗相关性（包括放疗、化疗）。

4. 有无重要脏器功能不全（主要指心、肝、肾功能）。

二、实验室检查

       实验室检查的目的是为明确诊断、治疗方案选择、疗效分析、预后分析和复发预测提供依据。

       1. 血常规、血生化和出凝血检查：（1）血常规：WBC、HGB、PLT和白细胞分类的检测对于诊断和预后分析具有重要意义。（2）血生化：常规生化电解质、肝肾功能。（3）出凝血检查：由于APL 极易发生出血，因此需要检测出凝血指标，如纤维蛋白原定量（Fg）、凝血酶原时间（PT）、活化的部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原降解产物（FDP）、3P试验及D-二聚体。（4）血液、指（趾）甲和（或）毛发砷含量测定（不是必须项目）。

       2. 骨髓细胞形态学：（1）细胞形态学：以异常的颗粒增多的早幼粒细胞增生为主（比例>0.300 即可诊断APL），且细胞形态较一致, 胞质中有大小不均的颗粒，常见呈柴梱状的Auer 小体。

       FAB分类根据颗粒的大小将APL 分为：①M3a（粗颗粒型）：颗粒粗大，密集或融合染深紫色，可掩盖核周围甚至整个胞核；②M3b（细颗粒型）：胞质中嗜苯胺蓝颗粒密集而细小，核扭曲、折叠或分叶，易与急性单核细胞白血病混淆；③M3c（微颗粒型）：少见，易与其他类型AML混淆。

       （2）细胞化学：APL的细胞化学具有典型特征，表现为过氧化酶强阳性，非特异性酯酶强阳性，且不被氟化钠抑制，碱性磷酸酶和糖原染色（PAS）呈阴性或弱阳性。

       （3）组织病理学：对于高凝状态下的APL患者可通过骨髓活检，在HE染色和组织化学染色下诊断。

       3. 细胞遗传学：包括常规染色体和荧光原位杂交（FISH）检测。二种技术可检测约90%典型的t（15；17）和约5%不典型易位，如t（11；17）、t（5；17）、15q24 异常和17q21等。5%的APL患者核型正常。常规染色体检测还可发现除t（15；17）以外的染色体异常。FISH可快速报告，利于尽早靶向治疗。

       4. 免疫分型：多参数流式细胞仪（MPFC）检测，典型的APL 表达CD13、CD33、CD117 和MPO，不表达或弱表达CD3、CD7、CD14、CD64、HLA-DR、CD34、CD56。

       部分治疗后和复发的患者部分免疫表型发生改变，如CD2、CD34 和CD56 等。由于MPFC检测快速、特异、敏感，其可与实时定量PCR（RQ-PCR）检测结合用于APL 患者的诊断和微小残留病（MRD）的检测。

       5. 分子生物学：（1）PML-RARα融合基因：RQ-PCR 可检出99% APL 患者的PML- RARα 融合基因，APL 患者99% 存在着PML-RARα融合基因，检测PML-RARα融合基因是诊断APL的最特异、敏感的方法之一，也是APL 治疗方案选择、疗效分析、预后分析和复发预测最可靠的指标。但仍有1%的APL患者可出现假阴性。（2）基因突变：部分APL患者可伴有FLT3-ITD突变。

三、诊断

       具有典型的APL 细胞形态学表现，细胞遗传学检查t（15;17）阳性或分子生物学检查PML-RARα阳性者为典型APL （ 非典型APL 显示为少见的PLZF- RARα、NuMA-RARα、NPM-RARα、Stat5b-RARα、F1P1L1-RARα、PRKAR1A-RARα、BCOR-RARα等分子改变）。

第二部分APL的治疗

一、诱导治疗

       诱导治疗按危险度（WBC、PLT）分层。

       1. 低/中危组：诱导治疗前外周血WBC≤10×109/L，低危组：PLT＞40×109/L，中危组：PLT≤40×109/L。方案包括①ATRA + 柔红霉素（DNR）或去甲氧柔红霉素（IDA）；②ATRA+亚砷酸或口服砷剂+蒽环类药物；③ATRA+亚砷酸或口服砷剂双诱导治疗。

       2. 高危组：诱导前外周血WBC＞10×109/L。方案包括①ATRA+亚砷酸或口服砷剂+蒽环类药物；②ATRA+蒽环类药物；③ATRA+蒽环类药物±阿糖胞苷（Ara-C）。

       3. 药物使用剂量（根据患者具体情况适当调整）：ATRA：20 mg·m-2 ·d-1口服至完全缓解（CR）；亚砷酸：0.16mg·kg-1 ·d-1 静脉滴注（静滴）至CR（28~35 d）；口服砷剂：60 mg·kg-1 ·d-1口服至CR；IDA：8~12 mg·m-2 ·d-1静脉注射，第2、4、6 或第8 天；DNR：25~45 mg·m-2 ·d-1静脉注射，第2、4、6 或第8 天；Ara-C 150 mg·m-2 ·d-1静脉注射，第1~7 天。

       化疗起始时间：低危组患者可于ATRA或双诱导治疗72 h 后开始，高危组患者可考虑与ATRA或双诱导治疗同时进行。

       4. 诱导阶段评估：ATRA的诱导分化作用可以维持较长时间，在诱导治疗后较早行骨髓评价可能不能反映实际情况。因此，骨髓评价一般在第4~6 周、血细胞计数恢复后进行，此时，细胞遗传学一般正常。分子学反应一般在巩固2个疗程后判断。

二、APL初始诱导治疗失败患者的治疗

       1. ATRA联合蒽环类药物失败者：①亚砷酸或口服砷剂再诱导；②临床研究；③异基因造血干细胞移植。

       2. ATRA+亚砷酸或口服砷剂±蒽环类药物失败者：①临床研究；②异基因造血干细胞移植。

三、APL缓解后巩固治疗

       建议根据危险分层进行治疗。

（一）ATRA联合蒽环类药物达到CR者

       1. 低/中危组：ATRA+蒽环类药物×3 d，共2 个疗程。2. 高危组：（1）ATRA + 亚砷酸+ 蒽环类药物× 3 d + Ara- C 150mg·m-2 ·d-1×7 d ,共2~4个疗程。（2）ATRA+高三尖杉酯碱（HHT）2 mg·m-2 ·d-1×3 d+Ara-C 1 g/m2每12 h 1 次×3 d，1~2个疗程。以上方案ATRA用法为20 mg·m-2 ·d-1×14 d。

（二）ATRA+亚砷酸或口服砷剂达到CR者

       1. ATRA+ 亚砷酸× 28 d，共巩固治疗6~8 个疗程或ATRA+亚砷酸×14 d，共巩固治疗12~16个疗程。

       2. 以蒽环类为主的化疗：蒽环类药物×3 d+Ara-C 100mg·m-2 ·d-1×5 d ,共3 个疗程（备注：以ATRA+口服砷剂达到CR者的缓解后巩固治疗，依据J Clin Oncol 2013 年发表的中国多中心临床研究）。

       3. 亚砷酸0.15 mg·kg-1 ·d-1，每周5 d，共4 周，间隔4 周，共4 个循环周期，ATRA 45 mg·m-2 ·d-1，共14 d，间隔14 d，共7 个循环周期，结束治疗（备注：ATRA+亚砷酸达到CR者的缓解后巩固治疗，依据N Engl J Med 2013，Lo-Coco F，etal）。

       巩固治疗结束后进行患者骨髓细胞融合基因的定性或定量PCR 检测。融合基因阴性者进入维持治疗；融合基因阳性者4 周内复查，复查阴性者进入维持治疗，复查阳性者按复发处理。

四、APL 化疗方案CR患者的维持治疗

       建议根据危险分层进行治疗。

       1. 低/中危组：①ATRA：20 mg·m-2 ·d-1×14 d，间歇14 d（第1 个月）；亚砷酸0.16 mg·kg-1 ·d-1×14 d，间歇14 d 后同等剂量再用14 d（第2~3 个月）或亚砷酸0.16 mg·kg-1 ·d-1×28 d（第2 个月）；完成5 个循环周期。

       ② ATRA：20 mg·m-2 ·d-1×14 d，间歇14 d（第1 个月）；口服砷剂60 mg·kg-1 ·d-1×14 d，间歇14 d 后同等剂量再用14 d（第2~3 个月）；完成8 个循环周期（2 年）（备注：以口服砷剂达到CR的APL患者，需用3 个疗程的蒽环类药物进行巩固维持治疗。请参照J Clin Oncol2013年发表的中国多中心临床研究）。

       2. 高危组：①ATRA：20 mg·m-2 ·d-1×14 d，间歇14 d（第1 个月）；亚砷酸0.16 mg·kg-1 ·d-1×14 d，间歇14 d 后同等剂量再用14 d（第2~3 个月）或亚砷酸0.16 mg·kg-1 ·d-1×28 d（第2 个月）；甲氨蝶呤（MTX）15 mg/m2 ，每周1 次，共4 次或6-巯基嘌呤（6-MP）50 mg·m-2 ·d-1 共2~4 周（第3 个月）；完成5 个循环周期。

       ②ATRA：20 mg·m-2 ·d-1×14 d，间歇14 d（第1 个月）；口服砷剂60 mg·kg-1 ·d-1×14 d，间歇14 d 后同等剂量再用14 d（第2~3个月）；完成8 个循环周期（2 年）（备注：以口服砷剂达到CR的APL患者，需用3 个疗程的蒽环类药物进行巩固维持治疗。请参照J Clin Oncol 2013 年发表的中国多中心临床研究）。

2 年内每3 个月应用PCR检测融合基因，融合基因持续阴性者继续维持治疗，融合基因阳性者4 周内复查，复查阴性者继续维持治疗，确实阳性者按复发处理。

五、治疗后患者随访

       完成维持治疗后患者第1 年建议每3~6 个月进行1 次融合基因检测，第2 年以后间隔6~12 个月检测。融合基因持续阴性者，继续观察；融合基因阳性者，4 周内复查阴性者进入维持治疗阶段，复查阳性者按复发处理。对于长期生存患者随访中应关注治疗药物（包括蒽环类和砷剂）的长期毒性，包括心脏毒性和继发性第二肿瘤等。

六、首次复发APL患者的治疗

       一般采用亚砷酸±ATRA进行再次诱导治疗。诱导缓解后必须进行鞘内注射，预防中枢神经系统白血病（CNSL）。1. 达二次缓解（细胞形态学）者进行融合基因检测，融合基因阴性者行自体造血干细胞移植或亚砷酸巩固治疗（不适合移植者）6 个疗程，融合基因阳性者行异基因造血干细胞移植或进入临床研究。2. 再诱导未缓解者可加入临床研究或行异基因造血干细胞移植。

七、支持治疗

       1. 临床凝血功能障碍和明显出血：首选为原发病的治疗。支持治疗如下：输注单采血小板以维持PLT≥30×109/L；输注冷沉淀、纤维蛋白原、凝血酶原复合物和冰冻血浆维持Fg＞1 500 mg/L，PT 和APTT值接近正常。每日监测DIC 直至凝血功能正常。如有凝血纤溶异常应快速给予ATRA。如有器官大出血，可应用重组人凝血因子Ⅶ。

       2. 高白细胞APL 患者的治疗：一般不推荐白细胞分离术。可给予水化及化疗药物。

       3. APL分化综合征：警惕分化综合征的发生（通常初诊或复发时，与WBC>10×109/L 并持续增长有关。表现为发热、气促、低氧血症、胸膜或心包周围渗出），应考虑停用ATRA或亚砷酸或者减量，并密切关注容量负荷和肺功能状态，尽早使用地塞米松（10 mg，每日2 次，应用2 周以上）直至低氧血症解除。

       4. 砷剂不良反应监测：治疗前进行心电图（评估有无QTc 间期延长）检查，血电解质（钙、钾、镁离子）和肌酐的检查；治疗期间维持血钾离子浓度>4 mmol/L，维持血镁离子浓度>18 mg/L；同时要注意口服砷剂患者的消化道反应。

       5. CNSL 的预防和治疗：诊断时为低中危组患者，应进行2~4 次预防性鞘内治疗；诊断为高危组或复发患者，因发生CNSL的风险增加，对这些患者应进行6 次预防性鞘内治疗。对于已诊断CNSL 患者可连续鞘内给药及予以大剂量MTX和Ara-C 治疗。

       6. APL诱导治疗期间一般不主张应用G-CSF，但出现严重粒细胞缺乏伴发感染患者也可酌情应用。

       7. 对于有高凝及血栓的患者可应用抗凝药物进行治疗。

       8. 肺功能损害：治疗中应注意肺功能情况。9. 肾功能损害：间断复查肾功能，防止肾功能损害的出现。

八、蒽环类药物化疗毒性

       注意监测蒽环类药物累积毒性，尤其是高危和老年患者更应注意心脏毒性，可在应用蒽环类药物前应用右丙亚胺预防性治疗。

                                                                                                   中华血液学杂志2014年5月第35卷第5期