《医疗器械拓展性临床试验管理规定（征求意见稿）》——中国版的“同情使用”

8月28日，国家药品监管局发布《医疗器械拓展性临床试验管理规定（征求意见稿）》，其中提到允许将尚未批准上市的医疗器械提供给患有危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的患者，这也被称作中国版的“同情使用”，对于重病或大病患者而言无疑是利好消息。下一步，如何在保护患者权益和“同情使用”的风险控制之间寻求平衡点，是我们面临的现实问题。

 

    “拓展性临床试验”最早源自FDA的“拓展性使用”（Expanded Access）申请。在美国，对于患有严重或危及生命疾病的患者，在不能通过使用已上市药品、医疗器械或不能入组临床试验获得满意治疗时，可以申请在临床试验以外使用未经上市许可的试验用药物或医疗器械。由于这种使用往往不以上市为目的，多数情况下由研发企业或医生向FDA提出，也称为“同情使用”（Compassionat e Use）。FDA通过逐步建立完善临床试验用产品同情使用制度，保障患者获得未上市药品或医疗器械的诊断、监测或治疗。

    美国允许为患者在临床试验外提供未经批准上市的药物最早是在1962年，但是在这一阶段并没有关于这一过程的书面规定，所有程序都是非正式的。由重症或绝症患者的医生向FDA请求为该患者获取某种试验用药物，再由审批人员来判断是否应该批准医生的请求。通过这种简单的方式，在早期阶段FDA曾为有生命危险的心律失常患者提供妥卡尼等药物。

    到了20世纪80年代，由于艾滋病的爆发，这种非正式的方式已经不能满足患者对于试验用药物的需求。因此，1987年，FDA建立了一个较为正式的监管途径，允许大量重症和晚期患者在临床试验之外获得试验性药物。但在实际操作中，这种途径仍然受到多方诟病，例如存在一些人群无法获取试验性药物等问题。

    为了解决这些问题，FDA在2009年8月大幅度修订了同情使用的准入规定（21 CFR 312），修改后的法规提出了一般要求，描述了必须满足授权同情使用的标准以及保护患者的安全措施。为了建立一个完整的框架，FDA在2003年和2009年发布了同情使用指南草案，进一步明确了实施细则。

    2016年6月，FDA出台了三个同情使用指南，分别为《以治疗目的的试验用药物同情使用相关问题解答指南》《有关试验用药物收费的相关问题指南》《单个患者同情使用申请FDA3962表格》，对同情使用做了进一步的细化和规定。2016年12月，《21世纪治愈法案》出台，修订了《联邦食品药品和化妆品法案》（FD·CA），新增第561A条“试验用药物的同情使用要求”。

 

    尚无有效治疗手段的危重症客观存在，拓展性临床试验无疑可以使危重患者受益，但在拓展性临床试验过程中，研发企业、研究者、患者同样也面临法律和道德风险。完善相关的法律法规体系可以有效地促进药物和医疗器械的研发，规范各方在拓展性临床试验中的行为。

    为应对药品及医疗器械监管的新形势，原国家食品药品监管总局于2017年12月20日发布《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法（征求意见稿）》，2019年8月28日，国家药品监管局发布《医疗器械拓展性临床试验管理规定（征求意见稿）》（以下简称《征求意见稿》）。

    《征求意见稿》贯彻落实中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》精神，旨在鼓励创新、深化监管改革、加速产品上市，满足患者需求。

    根据《征求意见稿》，医疗器械拓展性临床试验属于医疗器械临床试验，应当遵循《医疗器械临床试验质量管理规范》的相应规定。监管要求并不会因为临床试验的性质不一样而有所降低。

    医疗器械拓展性临床试验所针对的受试者必须是患有危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的患者，该受试者无法通过正在进行的临床试验获得相关治疗。在拓展性临床试验开展前，需要有证据表明受试者的受益大于风险。此外，拓展性医疗器械临床试验应当不干扰用于支持境内上市批准的正在进行或者已完成的临床试验。

    在开展医疗器械拓展性临床试验前，申办者应当向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门备案，医疗器械临床试验机构应当向所在地的卫生健康主管部门报告。接受备案的药品监督管理部门应当将备案情况通报临床试验机构所在地的同级药品监督管理部门。

    拓展性临床试验的适用范围不应当超出正在开展的或者已结束的临床试验确认的适用范围，且只能在已开展该医疗器械临床试验的机构内进行。在项目实施过程中，申办者需要定期向相关部门递交进展报告，相关报告主要关注安全性数据，在此基础上可兼顾有效性数据，以对拟注册产品进行全面评价。申请医疗器械注册时，可以提交医疗器械拓展性临床试验方案、医疗器械拓展性临床试验数据，并对数据进行分析评价，形成分析评价报告。

 

    根据患者数量，FDA将拓展性临床试验分为三种类型：单个患者同情使用（21 CFR 312.310）、中等数量患者同情使用（21 CFR 312.315）或广泛治疗用途同情使用（21 CFR 312.320）。目前，《征求意见稿》并没有对拓展性临床试验进行分类，拓展性临床试验的涉及范围是由研发企业和研究者共同决定的。

    美国拓展性临床试验采用的是审批制，申请人需要同时获得FDA及伦理委员会的批准后方可实施。FDA在收到拓展性临床试验申请的30天后或更早通知进行，对于紧急情况下的拓展性临床试验需要在试验产品使用后15天内补交报告给FDA，5天内补交报告给伦理委员会。

    《征求意见稿》要求，开展医疗器械拓展性临床试验只需向所在地省、自治区、直辖市药品监管部门备案，医疗器械临床试验机构向所在地的卫生健康主管部门报告即可。对于紧急情况下的同情使用并未做出明确规定。

    《征求意见稿》要求“申办者、 研究者及临床试验机构不得对拓展性临床试验用医疗器械收费。”由于拓展性临床试验会增加研发企业的研发费用，增加临床试验风险，为激励企业积极开展拓展性临床试验，FDA允许研发企业在事先授权下向患者收取临床试验用产品的同情使用费（21 CFR 312.8），收取的费用包括原材料、人力、设备等其他生产成本和运输成本、监督同情使用的成本等其他管理费用。

 

    在实施医疗器械拓展性临床试验前需要有证据表明受试者的受益大于风险，需要注意的是，参加拓展性临床试验的受试者可能存在多种因素影响其风险受益比。第一，参加拓展性临床试验的受试者多数是不符合现有方案入组标准的受试者；第二，参加拓展性临床试验的受试者可能比参与注册临床试验的受试者患有更晚期的疾病；第三，参加拓展性临床试验的受试者可能正在接受其他治疗；第四，参加拓展性临床试验的受试者可能患有一种或多种并发症。以上因素使得参加拓展性临床试验的受试者比注册临床试验的受试者面临更多的风险，在评估受试者是否可以参加拓展性临床试验前，需要研究者、研发企业和伦理委员会更加谨慎地评估受试者的风险受益比。

    参加拓展性临床试验的受试者除了需要充分知情同意外，其自身在参加拓展性临床试验时还需要考虑以下情况。

    第一，《征求意见稿》要求医疗器械拓展性临床试验建立公示制度，但是否符合拓展性临床试验的条件应由研究者决定，研究者会优先推荐受试者参加正在开展的注册试验，监督受试者的治疗并提交记录和报告。

    第二，确认研发企业是否愿意参加拓展性临床试验，并提供相关试验产品。拓展性临床试验是研发企业自愿开展的，没有研发企业的合作，受试者无法使用试验产品。

    第三，虽然研发企业不会收取试验产品的费用，但由此产生的其他费用需要受试者自行支付，受试者需要考虑临床试验的成本。

    第四，拓展性临床试验是注册试验的一部分，相关试验数据会被用于注册研究，受试者需要确认治疗数据是否可以使用。

    当受试者拟通过拓展性临床试验获得试验产品时，研究者需要做好以下工作。

    第一，确认受试者是否符合试验产品的注册临床试验。拓展性临床试验是作为注册临床试验的一部分，只有在受试者不符合注册临床试验的入组标准，或注册临床试验已经结束时才适合参加拓展性临床试验。

    第二，确认受试者当前的疾病或病情是否可以参加拓展性临床试验。只有受试者患有危及生命且尚无有效治疗手段的疾病时才适合参加拓展性临床试验。

    第三，确认研发企业是否将提供试验产品。如果受试者符合拓展性临床试验的标准，研究者需要与研发企业沟通，看他们是否会提供试验产品。

    第四，当研发企业愿意提供在注册临床试验之外的试验产品后，研究者将负责管理试验产品的使用和患者的医疗护理。包括评估患者的潜在风险和潜在受益、获得知情同意、向主管部门提交进展报告、对受试者进行治疗。

    当研发企业进行试验产品的注册临床试验时，需要确认好以下事项：第一，试验产品所针对的适用范围是否涉及危及生命且尚无有效治疗手段的疾病；第二，试验产品是否打算开展拓展性临床试验；第三，对拓展性临床试验的受试者数量、成本、周期是否已经有合理的评估；第四，若研究者提出进行拓展性临床试验，相关研究者、试验机构、伦理委员会是否有足够的能力和条件应对。

    在实施拓展性临床试验时，应关注试验产品的不良事件。从公共卫生的角度看，及早发现重要不良事件是有利的。例如，在拓展性临床试验期间可能发现相对罕见的不良事件，或者拓展性临床试验可能为临床试验中未暴露于试验产品的受试者提供安全信息。监管机构可以通过拓展性临床试验获取治疗的临床安全性数据来帮助评估试验产品的风险和受益。在个别情况下，拓展性临床试验获取的不良事件信息有助于在产品标签中补充安全信息。

    医疗器械拓展性临床试验具体的实施流程还有待在实践中不断完善。受试者如何参与拓展性临床试验，是由受试者自荐还是研究者推荐？由于参加拓展性临床试验的受试者病情较为复杂，若由研究者推荐，当受试者出现严重不良事件时，各方应如何承担相应的风险？期待监管部门能进一步明确相关实施细则，进一步规范医疗器械临床试验的相关行为。