生物技术公司的成长之路——Genomic Health带给我们什么启示？

一项新技术在临床上的成功应用永远都不是一件简单的事情，需要有商业意识的生物技术公司不断推动。技术一定不是唯一的因素，甚至不是最关键因素。从纳斯达克上市的创新型生物技术公司的统计来看，九成是亏损的。这些公司里面有相当一部分永远也做不到盈利，或者死在创业途中。而成功把产品推向市场，取得商业化成功的公司，虽不至于凤毛麟角，但从比例上属于少数，同时因为幸存者偏差的原因，它们获得的回报也是相当丰厚的。

那么我们很想弄明白一个问题，这些少数派获得成功的创新公司，它们身上有什么样的特质，它们做对了什么事情？这些公司是否有一些共性的东西？

受杨星教授（艾科诺创始人）启发，我们关注到一家公司，可以作为很好的样板案例。搞清楚这家公司的发展脉络，大概就可以看出一家研发型公司，或者说一家创新型医疗器械和体外诊断公司，究竟如何一步步走向盈利、完成商业闭环的。

这家公司叫Genomic Health，纳斯达克上市公司（代码GHDX.O），中文名基因组健康。自2006年上市以来，多年亏损，2018年刚刚实现稳定盈利。这家公司经历了多年漫长的研发过程、多轮融资，最终被临床广泛接受，实现盈利。2019年7月，Genomic Health将被Exact Sciences（EXAS.O）收购，不出意外很快将进入下一个发展阶段，从“慢车道”转入“快车道”。

Genomic Health做的是基于基因检测服务，乳腺癌诊断最为出色

先来看看Genomic Health是做什么的，这十几年时间究竟解决了什么临床问题。简单说，公司所做的事情是基于基因组分子诊断，为肿瘤患者推荐优化治疗方案。公司开发了一个叫做Oncotype IQ的基因组智能平台，能将临床数据与基因检测数据相结合，转化为明确的临床指导意见，为肿瘤个性化治疗提供依据。

这个Oncotype IQ基因组智能平台目前主要包括针对乳腺癌、前列腺癌、结肠癌的Oncotype DX 基因表达测试，以及扩展平台的液基测试、对晚期前列腺癌的OncotypeDX ARV7核检测试验。

其中乳腺癌分子检测是公司最为成熟和出色的产品，占公司2018年收入的90.9%。Genomic Health Oncotype DX乳腺癌复发指数评分，针对ER+，HER2-，淋巴结阴性乳腺癌患者。通过检测他们的肿瘤组织中16个乳腺癌相关基因和5个参考基因的表达水平，可预测乳腺癌复发指数以及接受化疗的效益比，为临床医师提供个体化的治疗效果预测和10年复发风险的预测。若患者的复发指数评分（RS）小于25，患者只需内分泌治疗，若RS评分大于26，那么化疗将是重要的治疗选择。

此外，Genomic Health的产品或服务还包括：（1）用于早期浸润性乳腺癌患者的Oncotype DX浸润性乳腺癌测试，以预测乳腺癌复发和化疗获益的可能性。（2）Oncotype DX结肠癌检测，用于预测II期病人结肠癌复发的可能性，以及用于含有奥沙利铂辅助治疗的III期病人。（3）Oncotype DX前列腺癌检测，提供一个基因组前列腺分数来预测在低风险疾病男性的疾病攻击性，以及用于提高前列腺癌患者在结合Gleason评分或肿瘤分的治疗决策。

把常规技术平台发展到极致，通过大规模临床试验去验证临床价值和稳定性

利用RT-PCR 平台，GenomicHealth将肿瘤复发的可能性或对治疗的反应与肿瘤的基因表达模式联系起来，并且利用这些结果开发了OncotypeDX 测试。这种测试可以量化个体肿瘤中的基因表达，让医生更好地了解哪种治疗方法最有可能对个体患者起作用，或者癌症复发的可能性有多大。

Genomic Health所使用的主要技术RT-PCR，是一种相对常规的技术方法，从开始研发至今十几年过去，时至今日甚至略显得落后。但公司通过大规模、长时间、高投入的临床试验，夯实临床基础，在检测精确性、特异性方面做到了极致。同时我们也看到，公司正尝试把部分检测嫁接到新的技术平台。Oncotype DX除了用到RT-PCR与信息技术，还包括一些Know-how的方法，比如从FPE组织和血液中提取DNA，由二代测序（NGS）进行的完整或定向基因组分析。

乳腺癌复发率分数测试可以预测新诊断为早期浸润性乳腺癌患者，化疗可能的疗效与远处复发风险（DistanceRecurrence）。目标病人群体被诊断为早期的淋巴结阴性或阳性的ER+，HER2-型乳腺癌。该测试利用RT-PCR来测试通过手术或活组织检查取出后的肿瘤样本中21个基因的表达，其中16个为与癌症有关的基因，5个为参考基因。

Genomic Health进行的规模最大，独立的随机辅助性乳腺癌治疗试验是TAILORx。这个临床试验共招募10,273名患者，监测时间长达9年，调查Oncotype DX 乳腺复发评分测试的临床应用。试验结果明确预测了从化疗中获益的患者人群。

复发评分（Recurrence Score, RS）结果为0-25的患者单独使用内分泌治疗显示出良好的结果，而 RS结果26-100的患者具有显著的化疗效果。TAILORx还表明，标准的临床风险特征本身不足以确定化疗效益，原因是常常导至患者治疗过度或治疗不足。只有Oncotype DX乳腺复发评分测试为辅助治疗决策提供了明确的建议。

25%的患者低复发评分（0-25分），但高临床风险（Grade 1, ≤3cm; Grade 2, ≤2cm; Grade 3, ≤1cm.）。如果没有复发评分测试，这部分人群很可能被过度治疗；43%的患者高复发评分（26-100分），但是低临床风险，如果不做复发评分测试，这部分人群很可能治疗不足。这些结果是以0-100的连续尺度为基础的定量分数。评分反映了个体肿瘤的生物学特性，评分越高，患者远处复发的风险越高，化疗有效果的可能性也越高。

乳腺癌复发评分报告还通过RT-PCR提供了一个定量的ER评分，以帮助评估从激素疗法中受益的程度以及其他辅助信息(如PR和HER2评分)。此测试可以提供对特定肿瘤生物学、风险评估的深入了解，为治疗方案的选择提供参考。

从发展发展脉络看，高度重视学术推广和医保覆盖，同步推进区域横向扩张

整体的产品研发脉络是这样的：2004年1月，基因组健康发布了第一个Oncotype DX测试，用来预测癌症的复发率和侵害性乳腺癌的早期阶段病人通过化疗而好转的可能性。2010年10月，发布了第二个OncotypeDX测试，是第一个多基因测试，用来检验二期结肠癌患者的癌症复发率。在2011年12月，向患有乳腺导管内癌的患者提供Oncotype DX，这一癌症是乳腺癌侵袭前的一种形式。2012年6月，将Oncotype DX结肠癌测试提供给三期疾病、使用含有奥沙利铂的辅助疗法的患者。2013年5月，发布OncotypeDX前列腺癌测试。2018年2月针对转移去势性前列腺癌患者的Oncotype DX AR-V7核检测开始商业化。

因为乳腺癌产品收入占比最大、最成熟，所以我们依然以此为例，梳理公司主要时间节点是怎么推进的。看上去有些像流水账，总结起来三件事情：一、舍得花钱、花时间做大规模临床试验，获批上市之后仍在继续；二、高度重视医保覆盖，与各类医保广泛合作；三、区域横向扩张，占领地盘。

进医保：

（1）2006年11月，与Aetna签署了一份关于OncotypeDX的全国合约。Aetna是全美最大的健康福利公司之一，拥有超过1500万医疗会员。与Aetna签署协议后，该公司已经为Oncotype DX建立了健康计划合同，覆盖了大约8000万人。

（2）2007年1月，与UHC保险公司达成全国支付协议，覆盖超过980万人。2011年7月，St.Gallen国际乳腺癌专家小组指南将Oncotype DX包括在内，作为对化疗益处的预测手段。

进指南：

（1）2008年1月，Oncotype DX(R)乳腺癌测试被包含进国家综合癌症网络（NCCN）2008年乳腺癌治疗指南，是唯一被推荐的多基因表达测试。

（2）2013年8月，更新版St.Gallen国际乳腺癌指南第二次将Oncotype DX测试承认为唯一有效的能够预测化疗益处的多基因测试。

（3）2014年5月，Oncotype DX成为了第一个被包含在美国国立卫生研究院（NIH）基因检测登记处的多基因癌症治疗测试。

（4）2015年5月，St.Gallen国际乳腺癌指南第三次将Oncotype DX测试承认为唯一有效的能够预测化疗益处的多基因测试。

（5）2019年8月，新St.Gallen国际乳腺癌指南推荐了Oncotype DX乳腺癌复发分数测试，作为淋巴结阴性和淋巴结阳性早期乳腺癌患者的化疗方案指导。

区域扩张：

（1）2010年10月，在西班牙进行的首次欧洲临床决策研究表明，Oncotype DX 复发评分(RS)结果对西班牙早期乳腺癌患者的治疗决策有显著影响。

（2）2013年9月，英国的NICE（国家健康和护理研究所） 推荐基因组健康的Oncotype DX 检测来指导合格的早期浸润性乳腺癌患者的化疗决策。NICE发表了第一份指南，推荐Oncotype DX作为唯一的临床多基因乳腺癌测试，用于帮助早期激素受体阳性的浸润性乳腺癌患者找到癌症治疗方案。而在此之前，该测试已经得到了领先的国际乳腺癌治疗指南的推荐，包括ASCO、NNCN、ESMO与St.Gallen。

（3）2014年4月，加拿大的 BC 癌症机构同意为合适的病人资助参加Oncotype DX癌症测试，为超过80%的人口提供报销；德国的AGO（妇科肿瘤工作组）推荐Oncotype DX乳腺癌测试作为唯一的临床基因表达测试，来预测化疗对于早期激素受体阳性的浸润性乳腺癌患者的益处。

（4）2015年2月，有了NICE的独家推荐，NHS英国国民医疗服务体系同意了Oncotype DX乳腺癌测试的访问项目，允许NHS医院向部分患者提供该种基因组测试。

（5）2016年3月，德国国家癌症指南以1A级证据将OncotypeDX 认证为唯一多基因乳腺癌检测；2019年6月，德国联邦联合委员会对于Oncotype DX乳腺癌复发分数测试发表了独家全国范围内报销决定。

最后对万颖恺同学的工作表示感谢，感谢她为这篇文章做出的大量资料搜集和翻译工作。