新一代癌症早筛爆发前夜：泛癌种早筛

根据国家癌症中心2018年发布的全国癌症统计数据：2014年全国恶性肿瘤新发病例约为380.4万例，全国恶性肿瘤死亡数约为229.6万例。随着老龄化的发展，恶性肿瘤发病率将会持续上涨，形势非常严峻。

近年来，肿瘤靶向药和免疫治疗药物的出现，为肿瘤治疗带来了新希望，同时，基于NGS的伴随诊断也催生了一大批致力于肿瘤精准诊疗的初创企业。分别推出了肿瘤风险预测、肿瘤精准用药、复发风险评估、术后残留监测、精准免疫用药等不同的产品。

业内人士都熟悉的一句话是：科研服务百亿市场，医学服务千亿市场，人人服务万亿市场。无论是NIPT还是肿瘤伴随诊断，都是属于医学服务范畴，主要面向临床市场。当NIPT和肿瘤伴随诊断一片红海之时，面向人人服务的万亿市场的初创企业开始崭露头角，其中就包括肿瘤早筛。

中国癌症患者的五年生存率大概是39%左右，而在美国五年生存率可以达到68%，是什么原因造成了这么大的差异。主要原因是中国大概60%的癌症患者被发现和诊断的时候是中晚期，而癌症患者在早期的治疗效果要优于晚期患者。因此，早筛对于降低整个肿瘤人群死亡率有着非常重要的意义。

要想对肿瘤进行早期筛查，就必须寻找相关的蛛丝马迹。理论上来讲，检测循环肿瘤细胞（CTC）、ctDNA、循环RNA（mRNA、miRNA、lncRNA）、循环蛋白或外泌体都是潜在的方法。

基于ctDNA点突变实施癌症早筛的企业占了大多数，而基于ctDNA甲基化检测的企业也逐渐进入人们的视线。但大多数企业都是针对某一特定的癌种，例如泛生子基于cfDNA和蛋白标志物的产品主要应用于乙肝病毒携带者的肝癌早筛，鹍远基因基于ctDNA甲基化的产品主要针对肠癌，莱盟君泰基于ctDNA甲基化的产品主要针对肝癌，而基准医疗即将推出的则是基于尿液DNA甲基化的针对膀胱癌的产品。

在过去几天，相信基因检测行业内很多朋友都被三家液体活检企业的新闻刷了朋友圈。一个是Thrive，另一个是Grail，还有一个是Resolution Bioscience。

首先是Thrive Earlier Detection宣布完成数额为1.1亿美元的A轮融资。该公司的拳头产品为CancerSEEK，是一款泛癌种早筛产品，主要对ctDNA和循环蛋白标志物进行分析。核心技术源自约翰霍普金斯大学的癌症研究先驱Bert Vogelstein、Kenneth Kinzler和Nickolas Papadopoulos博士在2018年发表于Science的一项研究，CancerSEEK能够以超过99%的特异性和69%-95%的灵敏度发现5种癌症类型：卵巢癌、肝癌、胃癌、胰腺癌和食道癌。

然后是肿瘤液体活检明星企业Grail在2019 ASCO上公布了CCGA项目的最新数据，数据显示，GRAIL的多癌种血液早期检测产品（基于ctDNA甲基化+机器学习算法）能够在癌症早期阶段检测到12种致命癌症（包括直肠肛管癌、结直肠癌、食道癌、胃癌、头颈癌、激素受体阴性乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌和胰腺癌，以及多发性骨髓瘤和淋巴肿瘤）的强烈信号，其特异性至少达到99%（假阳性率≤1%），同时能够实现高精度组织溯源。

Resolution Bioscience公司日前宣布，其液体活检测试Resolution HRD已获得美国FDA授予突破性医疗器械认定。这是一种正在开发的定性体外诊断方法，用于检测与同源重组修复缺陷（HRD）有关的关键基因是否发生序列变异，包括单碱基突变、插入/缺失、和拷贝数变异。

Resolution公司专注于开发可以推进癌症诊断和监测的非侵入式液体活检平台，该平台包括靶向捕获技术和第二代测序化学，并紧密结合基于云端的生物信息学。该公司的液体活检测试Resolution HRD如果获得FDA批准，有可能成为首个可以通过简单血检从循环无细胞DNA（cfDNA）中检测与HRD相关的基因缺失、并区分单拷贝缺失和双等位基因缺失的测试方法。

同源重组修复（HR）是细胞中修复双链DNA断裂的常见方式。DNA断裂的另一种修复方式是ADP核糖聚合酶（PARP）参与的DNA单链断裂修复。如果同时削弱这两种DNA损伤修复机制，最终会造成细胞基因组不稳定，诱导细胞凋亡。

2018年10月，当思勤医疗发布世界首款泛癌种早筛产品思康宁™时，业内可能尚存争议。据了解，思勤医疗的泛癌种早筛产品灵敏度为56%（概念验证）--61%（验证集），特异性达99%，组织溯源为67%。该款产品的原理是分析外周血游离DNA 片段中癌症基因突变为核心，并采用全新多变量算法结合大数据和人工智能判断癌症，并能实现对癌症受累器官的溯源。 

新一代癌症早筛即将迎来爆发，致力于泛癌种早筛的企业也将吸纳更多的投资并不断升级优化其检测技术。Guardant Health成立于2012年，已经完成$550M的融资，拳头产品Guardant 360主要针对乳腺癌、肺癌、结直肠癌、皮肤癌和前列腺癌这5类癌症。Grail成立于2016年，已经完成$1.6B的融资，刚已经介绍拳头早筛产品针对12种癌症。Freenome成立于2014年，已经完成$77.6M的融资，采用AI对cfDNA、cfRNA和循环蛋白标志物进行分析，从而实现泛癌种早筛。

癌症的形成是一个长期的过程，在这期间，不断累积的基因突变，是癌症发生的重要因素。泛癌肿早筛，不仅是基因检测、液体活检领域的终极目标，也是医学诊断的王冠，如何通过冰山一角去早期发现、诊断癌症，从而实现癌症的早诊早治，大大降低癌症死亡率，最终使癌症不再是绝症的代名词，成为可防可治的慢性病，到底是医学检验人遥不可及的愿望，还是触手可及的希望，现在来说，下结论都还为时过早。