阿比特龙新适应症于2018年11月在中国获批，用于治疗新诊断高危转移性激素敏感性前列腺癌，自此中国患者进入了新型内分泌治疗方案时代。 2018年，中国前列腺癌（PC）治疗领域有两部重磅专家共识发布更新，分别为中国抗癌协会（CACA）发布的《2018版转移性前列腺癌诊治中国专家共识》及中国医促会发布的《前列腺癌新型内分泌治疗安全共识》。两部共识此次更新最大的亮点在于将阿比特龙作为转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的一线治疗推荐。 共识变更亮点： 阿比特龙使mHSPC患者显著获益 我们先来看看CACA泌尿男生殖系统肿瘤专业委员会的《2018版转移性前列腺癌诊治中国专家共识》。这部共识在正文开头第一段的显著位置就明确指出：近年来研究结果显示，具有高危因素的mHSPC患者加用阿比特龙和多西他赛治疗，其总生存（OS）时间能获得更明显的受益。 在CACA共识的mHSPC药物治疗部分，第一条推荐就是关于阿比特龙的：对于mHSPC患者，推荐雄激素剥夺治疗（ADT）联合阿比特龙1000mg（1次/d）联合泼尼松5mg（1次/d）治疗（证据级别1）。另外，对于低转移负荷患者，推荐ADT联合阿比特龙1000 mg（1次/d）联合泼尼松5mg（1次/d）治疗，或单纯ADT，或ADT联合抗雄激素类药物（CAB）治疗（证据级别3）（图1）。
图1 mHSPC的分类及治疗策略 医促会的《前列腺癌新型内分泌治疗安全共识》则指出，尽管如今针对mHSPC的治疗方案和新型治疗药物层出不穷，其标准治疗方案依然是3种：ADT、ADT联合多西他赛以及ADT联合阿比特龙。其中，阿比特龙是截至目前唯一在国内获批用于晚期PC患者的新型内分泌药物。作为mHSPC尤其是高肿瘤负荷mHSPC患者的标准联合治疗方案，其临床试验和真实世界的临床疗效与安全性都具一定优势。 专家共识推荐：针对mHSPC患者，尤其是高危患者（Gleason评分8~10，3处以上骨转移病灶或内脏转移等3项危险因素至少满足2项者），ADT联合阿比特龙应作为标准一线治疗方案。推荐剂量为1000mg口服，1次/d，与泼尼松5mg口服1次/d联用（表1）。 表1 阿比特龙治疗mHSPC的用药情境模式
注：推荐依据来源于III期随机对照临床试验 推动共识变更的两项大型临床研究 用药推荐的变更是基于大型循证研究结果之上的，近年来多项大型研究证实了阿比特龙治疗为mHSPC患者带来的获益。 阿比特龙是一种高效、选择性、不可逆的CYPl7酶抑制剂，能够阻断睾丸、肾上腺组织、PC组织中雄激素的合成。规范使用，可使PC患者血液和骨髓中的睾酮水平降至检测下限。 奠定了阿比特龙在mHSPC一线治疗地位的的两项重磅研究为：LATITUDE、STAMPEDE。2018年，这两项研究取得突破性进展并一致认为，针对高危mHSPC患者，阿比特龙联合泼尼松+ADT方案能降低患者死亡风险，推迟疾病进展及各项患者报告结局（PRO）指标，为患者带来全面获益。 LATITUDE研究是一项大型多中心随机对照III期临床研究，纳入了1199例高危mHSPC患者。最新数据显示，对于高危mHSPC患者，阿比特龙可使中位OS显著延长至53.3个月（95%CI 48.2-未达到），对照组仅36.5个月（95%CI 33.5-40.0）；死亡风险降低34％（95%CI 0.56-0.78，p＜0.0001）（图2）。
图2 阿比特龙联合泼尼松+ADT组死亡风险显著降低34％ 在高肿瘤负荷组中，阿比特龙使影像学无进展生存（PFS）时间延长至33.1个月（95%CI 29.0-36.8），而对照组只有14.7个月（95%CI 14.5-16.1）；显著降低影像学进展或死亡风险54%（95%CI 0.39-0.54，p＜0.0001）（图3）。阿比特龙还能推迟PSA（前列腺特异抗原）进展时间（33.2个月 vs. 7.4个月，95%CI 0.26-0.35，p＜0.0001）。
图3 阿比特龙显著延长高肿瘤负荷组PFS 在低肿瘤负荷组中，阿比特龙同样可以显著延长患者影像学PFS达49.8个月（IQR 29.6-55.2），对照组仅22.4个月（IQR 18.2-29.8）；降低影像学进展风险达41%（95%CI 0.40-0.85，p＝0.0048）（图4）。
图4 阿比特龙显著延长低肿瘤负荷组PFS 根据PRO数据，阿比特龙治疗可以显著延缓疼痛、疲乏进展，延长或维持至生活质量下降的时间，持续改善总体健康状况（图5），推迟症状性骨相关事件发生和化疗类药物的应用。
图5 阿比特龙延缓FACT-P总体评分恶化 注：FACT-P问卷包括一般肿瘤治疗的生活质量和PC特异生活质量评估 STAMPEDE是一项多臂多期的Ⅲ期随机对照试验，共纳入1917例PC患者。结果显示，阿比特龙可使死亡风险降低37%（95%CI 0.52-0.76；P<0.001）（图6），并使疾病进展风险下降71%（95% CI 0.25-0.34，P=0.377x10-11）（图7）。此外，联用阿比特龙可显著降低骨相关事件风险54%（95% CI：0.37-0.58，P=0.169x10-11）。
图7 阿比特龙+ADT组疾病进展风险下降71% 注：SOC=对照组，AAP=阿比特龙+泼尼松 这两项研究于2017年在ASCO（美国临床肿瘤学会）大会上发布，阿比特龙在第一时间得到国内外各大权威指南关于mHSPC一线治疗的力推。2018年11月，阿比特龙mHSPC适应症在中国获批，用于治疗新诊断的高危mHSPC。 直到目前，转移性前列腺癌的核心治疗仍是内分泌治疗，90%的患者对内分泌治疗敏感，有效期大约18-24个月；10%患者对内分泌治疗不敏感，有效期不超过半年。然而，既往的治疗对激素不敏感或有效期没有超过1.5年的患者没有进一步分层、没有采取积极的治疗措施，缺乏能够有效控制疾病进程、达到让人满意的治疗效果的药物。
2018年，新的临床试验初现：LATITUDE与STAMPEDE两项大型临床研究最新数据的公布，改写了转移性前列腺癌特别是mHSPC的治疗策略。研究结果显示，对于高危mHSPC患者，阿比特龙可使中位OS显著延长至53.3个月（vs.36.5个月），死亡风险降低34％，大大延长了患者生存。mHSPC患者终于有了全新的有效治疗选择。
针对这样令人欣喜的结果，各国的前列腺癌诊治指南编写小组纷纷在第一时间做出响应，将阿比特龙作为高危mHSPC药物治疗的一线推荐。同年11月，阿比特龙成为我国首个被批准用于mHSPC适应症的新型内分泌治疗药物。鉴于其优异疗效，当前我国的高危mHSPC患者应用阿比特龙比例在逐渐提升。希望阿比特龙治疗方案可以惠及更多mHSPC患者，让分层患者及早得到治疗。
姚旭东教授 姚旭东教授，上海第十人民医院泌尿外科主任医师，中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员，中国医师协会男科分会肿瘤学组委员，美国泌尿外科协会国际会员，上海市医疗事故鉴定委员会专家，《中华泌尿外科杂志》常务编委，《中华肿瘤杂志》《中华实验外科杂志》《癌症》《肿瘤》等杂志审稿专家。
由于mHSPC患者进展后将转变为预后较差的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），如何控制病情进展，使患者维持在mHSPC阶段，是临床治疗的一个重点。过去，几乎没有药物能很好地实现这一目标。 可喜的是，去年LATITUDE与STAMPEDE研究最新结果揭晓，证实了阿比特龙在mHSPC治疗中的卓越表现。我国的CACA《2018版转移性前列腺癌诊治中国专家共识》及医促会《前列腺癌新型内分泌治疗安全共识》因而迅速将阿比特龙作为高危mHSPC患者的一线治疗推荐。 研究同时显示，无论高瘤负荷还是低瘤负荷的mHSPC患者，阿比特龙方案均具有影像学PFS的显著获益（高瘤负荷组中，33.1个月vs. 14.7个月；低肿瘤负荷组中，49.8个月vs. 22.4个月），这意味着阿比特龙能够达到有效控制疾病进程的目标，mHSPC患者的生存现状被极大改善了。 在此，我们也呼吁阿比特龙mHSPC适应症可以尽快纳入国家医保，这必将大大提高药物可及性，使阿比特龙能够被更广泛地应用于临床，从而惠及更多患者。
臧远胜教授 臧远胜教授，海军军医大学附属长征医院肿瘤科行政主任，长征医院国家药物临床试验机构肿瘤专业组组长，中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会候任主任委员，中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会委员，上海市抗癌协会疑难肿瘤专业委员会副主任委员，上海科技出版社《抗癌必修课》丛书、《肿瘤一本通》丛书总主编。 参考文献 [1]《2018版转移性前列腺癌诊治中国专家共识》.《中华外科杂志》2018年9月第56卷第6期. [2]《前列腺癌新型内分泌治疗安全共识》.《现代泌尿外科杂志》2018年6月第23卷第6期. [3]Fizazi K, Tran N, Fein L, et al. Abiraterone acetate plus prednisone in patients with newly diagnosed high-risk metastatic castration-sensitive prostate cancer (LATITUDE): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, phase 3 trial.[J].Lancet Oncol.2019 May;20(5):686-700. [4]KN Chi, et al. Lancet Oncol, 19: 194–206, 2018 [5]Chi K, et al. Abstract 783O presented at ESMO 2017 [6]N.D. James, et al. Abiraterone for Prostate Cancer Not Previously Treated with Hormone Therapy. N Engl J Med 2017;377:338-51. |
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