Nature：另辟蹊径！通过分析外显子发现与糖尿病相关的罕见DNA突变

据世界卫生组织统计，全球有4亿多人患有糖尿病，其中绝大多数是2型糖尿病。可怕的是，糖尿病已经是全球第七大致死原因。如今对于糖尿病的研究也越来越多。随着技术的发展，科学家们借助基因测序技术得以从外显子层面更加深入地了解糖尿病。

DOI：10.1038/s41586-019-1231-2

近日，《Nature》杂志上发表了一篇有关于2型糖尿病的大规模调查研究。该研究是目前为止最大规模的外显子测序。最终，研究人员确定了四个影响糖尿病风险的罕见变异基因。这些数据表明，未来可能还会发现数百个基因。

本次研究团队阵容豪华，牛津大学糖尿病医学教授、麻省总医院糖尿病科主任、哈佛医学院医学教授、罗德研究所糖尿病研究组主等业界大牛组成了一个国际联盟。他们分析了近4.6万来自欧洲、非洲裔美国人、拉美裔/拉丁裔、东亚和南亚血统人群的数据。以往的调查研究都是以欧洲人为调查对象，以至于一些调查研究并不具有代表性， 不能适用于其它地区的糖尿病患者。

密歇根大学公共卫生院生物统计学教授Michael Boehnke说：“研究大量来自不同血统的个体样本很重要， 大多数大型人口研究关注的都是欧洲血统的个体，这使得研究结果很难在全球范围内推广。研究对象群体越是多样化，信息就越多，科学性就越强。”

外显子测序助力

在这项研究中，研究人员对基因组中所有编码蛋白质的区域进行测序，即所谓的 “外显子组”(exome) 测序。

分析外显子组起到了补充作用。目前，全基因组关联分析 (GWAS)是寻找疾病相关变异非常流行的一种方法。这种方法可以非常有效地在整个基因组中发现常见的疾病变异， 但缺点是可能会漏掉不太常见的外显子变异。

在基因表征中使用外显子组测序数据的建议工作流程。

因此，研究外显子组有助于找出对蛋白功能或疾病具有显著影响的变异。这为基因功能和疾病风险之间建立直接的因果关系，提供对疾病相关基因的宝贵意见，进而可以提出新的药物靶点。

外显子组测序与基于阵列的GWAS的比较

具体来说，研究团队通过分析外显子组找出7个位点上15个变异位点具有显著关联性，其中2个是过去GWAS没有发现的新变异位点。在基因级别上，有3个基因达到显著关联。

Jason Flannick 图片来源：哈佛医学院官网

这项研究的第一作者Jason Flannick说:“我们现在对罕见的DNA变异在糖尿病中的作用有了更新的认识。这些罕见变异的发现可能为药物开发提供更有价值的信息。事实上，我们可以在许多基因中发现它们与疾病相关的证据，这些基因可以作为新药的靶点，也可以用来研究疾病发展的基本过程。”

在该知识门户网站公开获取此次研究结果

研究人员打算在未来的研究中增加样本量。这可能是对2型糖尿病进行的最大规模的外显子组测序研究，其样本人数接近5万，但正如作者在文中所述，即使是那些重要的罕见变异，也可能需要7.5万至18.5万例样本。

该小组的所有结果都通过2型糖尿病知识门户网站在网上公开，使世界各地的科学家能够访问和使用这些信息进行自己的研究。

这些基因与糖尿病有关：

参考资料：

[1] Massive sequencing study links rare DNA alterations to type 2 diabetes

[2] Exome sequencing of 20,791 cases of type 2 diabetes and 24,440 controls, Nature (2019). DOI: 10.1038/s41586-019-1231-2 ,