吴一龙教授谈肺癌诊疗发展的新趋势、新挑战和新思路

吴一龙教授：正如大家所知，近几年肺癌诊疗领域发生了翻天覆地的变化，突出表现在靶向治疗和免疫治疗两个方向。

靶向治疗的发展正在从深度和广度两个方向扩展。在广度方面，除了过往研究较多的EGFR、ALK靶点之外，近年来ROS1、cMET、BRAF等新的靶点也在不断产出成果，这些新发现为临床治疗提供了新的思路。在深度方面，以EGFR通路为例，目前除第一代、第二代、第三代靶向药物之外，第四代药物也在研究之中；同时，关于耐药机制的探索也非常深入，以期在EGFR突变阳性肺癌患者中实现药物更为合理地使用。此外，在治疗的患者人群上，正在由EGFR突变晚期患者不断向早中期患者中拓展，并取得了非常可喜的成绩，包括辅助治疗和新辅助治疗。综上，靶向治疗无论在深度方面还是广度方面，都取得了非常大的成绩。

免疫治疗具有两个显著特点：第一个特点是免疫治疗在部分患者中疗效卓越，确实可使一小部分患者获得长期生存，甚至达到临床治愈，在非小细胞肺癌患者中这一比例占15%～16%，在其他癌种中这一比例不尽相同；第二个特点是免疫治疗具有非常广泛的癌谱适用性。这两个特点使得关于免疫治疗新药的开发和研究非常火热，也让我们看到了更多新的希望。

吴一龙教授：首先，我想从科学的角度来谈谈这个话题。由于中国的肺癌患者众多，在临床实践中，我们发现有非常多的用现有科学理论无法解释的现象，这就需要我们用新的思路来探讨。举个例子，我们最近遇到的一个病例，患者在使用第三代EGFR-TKI后，出现了C797S突变。C797S突变有顺式和反式之分，且两种突变对应的治疗方案是不一样的，经过一段时间的治疗之后，患者的C797S突变消失，我们又转换了新的治疗策略。这是一个典型的将基础研究、转化研究与临床诊疗实践相结合的例子。跨领域、多学科、研究与临床实践的协作让我们大大拓展了对肺癌本质的认知，这是新形势下我们应该探讨的问题。我认为未来会出现像“共享经济”一样的“共享科学”协作模式，即大家不断地将新病例、新发现进行分享，通过汇总分析，产生新的规律和经验，共同为大家的研究和临床工作提供参考和依据。

此外，新形势下国内外产业、学科、政策的变化，如中国医改的深化、医保政策在药物可及性方面的加强等，使得如何用好这些变化，以更好地开展临床工作、研究工作，最广泛地惠及患者，成为所有临床医生面临的新挑战。

吴一龙教授：第一代免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1单抗当前正处在激烈的群雄并起阶段。国际上已批准的PD-1/PD-L1抑制剂有6个，中国企业自主开发并获批的有2个，同时还有30多个PD-1/PD-L1单抗产品处在临床开发阶段。肺癌作为最大的瘤种，更是众多PD-1/PD-L1单抗竞逐的领域。跨国公司当前在肺癌免疫治疗领域占领先机，如帕博利珠单抗（Pembrolizumab），即K药的一线治疗；纳武利尤单抗（Nivolumab），即O药的二线治疗；以及阿斯利康I药（Durvalumab）在局部晚期肺癌中的治疗等。

从当前免疫检查点抑制剂如火如荼地发展中，我们也看到两个显著问题，同时这两个问题也为我们提示着未来的研究方向。第一个问题就是我们前面提到的，免疫治疗当前的有效人群相对还较少，提示我们需要将有效人群筛选出来。因而在未来一段时间，关于免疫治疗生物标记物的研究将会更为深入。我个人预测，将来我们将会通过多个生物标记物的综合，而非某个单一的生物标记物，来预测免疫治疗的预后、筛选免疫治疗的有效人群。第二个问题是，当我们将一小部分有效的患者挑出来之后，剩下的大部分患者该怎么办呢？新的治疗方法、新的联合治疗模式的探索，如免疫治疗与化疗、抗血管生成治疗或靶向治疗的联合，以及新的通路与靶点药物的探索，都是未来的研究方向。此外，关于免疫治疗耐药相关问题的研究也是不容忽视的方面。

吴一龙教授：2018年国家卫健委组织我们起草了《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2018版）》。这里的新型抗肿瘤药物，主要包括有靶点的、可以进行精准治疗的药物，即靶向药物，以及生物大分子药物，即免疫治疗药物。之所以要制定和发布这个指导原则，是因为临床上有了较多的药物选择后，面临的一大问题是如何让医生合理地、更好地选择和使用药物。我们曾以为所有的PD-1/PD-L1单抗药物应该都是一样的，曾经错误地认为如果一个PD-1/PD-L1单抗拿到某个适应证后，那么其他PD-1/PD-L1单抗药物也可以用于这个适应证。然而，近几年的研究显示，每一个PD-1/PD-L1单抗药物都有其独特性，都是有差别的。如在非小细胞肺癌（NSCLC）的研究中，O药在二线治疗中取得了成功，但是在一线治疗中却失败了；而K药在一线治疗中取得了成功。后续我们又看到非常多这样的例子。正是基于这种不同PD-1/PD-L1单抗是不一样的认知，我们强调必须根据适应证来选择药物，即必须基于特定药物在特定疾病领域开展的临床试验的循证证据来选择药物。如果某个药物并未开展此领域的研究，那么我们是无法知道它的效果是怎样的，就不可以用，这是我们应当遵循的核心原则。当前，国家卫健委正在组织我们制订新版本的药物临床应用指导原则，并把药物合理应用的监察、管理做为非常重要的任务，以使医生和患者的行为都规范起来。所以，在这里我们要再强调一遍，从现在到未来的一段时间，我们必须根据适应证来选择药物，并进行合理使用。