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存疑!SAA专家共识的学术严谨性和方法学代表性

2019-4-12 00:00| 编辑: 面气灵| 查看: 2271| 评论: 0|来源: 国豪检阅

摘要: 近期,中国中西医结合学会检验医学专业委员会组织编写的《血清淀粉样蛋白A在感染性疾病中临床应用的专家共识》(以下简称“共识”)在中华检验医学杂志2019年3月第42卷第3期“指南与共识”栏目公开发表。共识出台后 ...



近期,中国中西医结合学会检验医学专业委员会组织编写的《血清淀粉样蛋白A在感染性疾病中临床应用的专家共识》(以下简称“共识”)在中华检验医学杂志2019年3月第42卷第3期“指南与共识”栏目公开发表。共识出台后第一时间,检验医学领域相关新媒体平台结合共识有关内容进行宣传,在行业内造成了一定的影响。


文章显示参加共识的单位和人员有:中国医学科学院广安门医院刘贵建、北京中医药大学东直门医院杨曦明、海军军医大学东方肝胆医院高春芳、北京协和医院李永哲、山东省立医院张炳昌、湖南中医药大学附属第一医院谢小兵、东部战区总医院汪俊军、北京中日友好医院曹永彤、河南省中医院李永伟、深圳市国赛生物技术研发中心实验室陈明峰、武汉市第一医院崔天盆、陆军军医大学西南医院陈鸣、山东齐鲁医院张义、山东省临床检验中心卢志明、中南大学检验系涂建成、湖南省第二医院任碧琼、浙江大学第二附属医院陶志华、浙江省立同德医院王伟、天津医科大学总医院胡志东、安徽省立医院王保龙、上海交通大学第九人民医院陈福祥、中国医科大学附属盛京医院秦晓松、厦门大学第一附属医院洪国粦、哈尔滨医科大学第四人民医院姜晓峰、海军军医大学长征医院周琳、北京大学第一医院李海霞、中国中医科学院西苑医院李琦、首都医科大学北京安贞医院袁慧等。


共识的出台,说明SAA在临床的应用得到了相关专家暨社会各界人士的一致关注和认可。我们就《血清淀粉样蛋白A在感染性疾病中临床应用的专家共识》参比中华急诊医学杂志2012年9月第21卷第9期《降钙素原(PCT)急诊临床应用的专家共识》、中华实用儿科临床杂志2015年9月第30期《儿童流感诊断与治疗专家共识》、中华实用儿科临床杂志2015年第17期《儿童肺炎支原体肺炎诊治专家共识》等相关文章进行了系统学习,对此提出几点质疑。


一、关于临床应用和学术严谨性的质疑


1. 共识的参考文献和共识建议相矛盾


SAA在感染性疾病中的应用之建议2指出:检测SAA 对于辅助诊断病毒感染具有重要价值,动态观察SAA 水平变化,12~24h 复检,SAA 水平持续高于10mg/L 而低于100mg/L,病毒感染可能性大。


我们发现文章列举的参考文献并不完全支撑这个建议。其中,参考文献18提出,流感病毒感染时,患者SAA可增高幅度远大于100mg/L;参考文献20提出,流感病毒、副流感病毒、腺病毒中有很大一部分的患者SAA检测结果在100-1000mg/L之间;参考文献21提出,对手足口病患者的SAA、CRP做了相关统计,发现手足口病患者的SAA均值在330mg/L。参考文献15显示,甲肝、乙肝中SAA值明显增高,与共识中描述的——例如,在慢性乙肝和丙肝患者研究中,SAA浓度处于正常水平相矛盾。


共识中列举的参考文献不能完全满足建议2之观点,而在临床应用中我们发现,病毒感染患者SAA检测结果增高至100mg/L以上者为数不少,而细菌感染患者SAA检测结果在10-100mg/L之间的患者同样也很多。SAA与CRP均为急性时相反应蛋白,增高幅度反映患者病情严重程度,切不可以数值高低来界定患者感染的类型。 


2. 共识中的建议观点与相关核心学术期刊文献观点不一致


SAA在感染性疾病中的应用之建议3指出:SAA在细菌感染急性期的水平显著高于病毒感染急性期,SAA水平持续高于100mg/L对于细菌感染的急性期具有较强的提示性作用。SAA对新生儿败血症的诊断具有较高的阴性预测价值。


我们随机搜索国内近年来发表的中文文献发现,在国际检验医学杂志2016年2月第37卷第4期《SAA、CRP、WBC指标联合检测对儿童早期病毒感染性疾病的诊断价值》一文中的统计数据与该共识建议的观点——SAA在细菌感染急性期的水平显著高于病毒感染急性期,SAA水平持续高于100mg/L相矛盾。


3. 共识中前后提到的建议观点互相矛盾


SAA在感染性疾病中的应用之建议2指出:SAA水平持续高于10mg/L而低于100mg/L,病毒感染可能性大。


建议4的举例中,甲型流感急性期患者SAA水平大幅度升高,个别重症患者可超过500mg/L甚至更高;建议2在SAA对细菌感染性疾病的诊断描述为:在比较相同部位细菌和病毒感染的研究中(如脑膜炎、腹泻等),SAA水平在细菌性感染的增幅高于病毒性感染,可达100~1000 mg/L。这与SAA水平持续高于10mg/L而低于100mg/L,病毒感染可能性大相矛盾。


4. 部分建议观点缺乏参考文献或研究数据的有力支撑


SAA在感染性疾病中的应用之建议5指出:SAA 可作为独立的因素对细菌、病毒等感染性疾病及炎症进行严重程度判断,大于500mg/L提示病情严重;在预后评估方面,抗生素治疗24h后下降30%可判断治疗有效,下降幅度越大,提示预后良好。


其中,抗生素治疗24h后下降30%仅在获得性肺炎的小规模人群中做过研究,样本数36例,推广到所有预后评估方面的依据不足(见参考文献39)。国内参考区间没有足够的数据支持,仅参考文献11,使用胶体金法做参考范围,正常对照人群人数只有92人,没有写清筛选正常对照人群的条件和过程,直接引用做参考区间明显不妥。


5. 文章中的疾病归类不严谨


SAA在感染性疾病中的应用之建议3指出:川崎病时,SAA升高幅度较高,平均达514mg/L,是CRP的6.31倍。非感染性疾病的鉴别诊断中写到,在慢性呼吸系统疾病中SAA可作为慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)的生物标志物。川崎病的发病机理目前有待研究,将其放在感染性疾病中似乎不妥,AECOPD归类于非感染性疾病有待商榷。


二、关于检测平台和产品方法学的质疑


1. 以免疫散射比浊法举例作为推荐方法没有广泛的代表性


SAA概述中写到:免疫比浊法是现阶段国内对大样本进行批量检测较为普遍的方法,其中免疫散射比浊法是临床上最早获得国家药品监督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)批准的SAA检测方法,可用于自动化仪器,大大提高了SAA在临床中的检测速度,同时也是现各方法中能够实现SAA可报告范围最大的方法学,其最高上限可达500-550mg/L。


报告范围500-550mg/L暗指深圳市国赛生物技术有限公司的SAA,这种表述有误导读者的风险。我们根据NMPA网站及有关信息得知,国内最早的SAA产品是德灵诊断产品(上海)有限公司代理的N Latex SAA,中文名称是血清淀粉样蛋白A测定试剂盒(散射比浊法),德国SIEMENS2008年11月24日在国内注册上市,注册证编号为国食药监械(进)字2008第2403335号,配合BNProspec特定蛋白分析仪使用。该产品投入临床应用已经10年,尚未发布相关的共识或者指南。


共识描述,中国中西医结合学会检验医学专业委员会组织专家在综合文献调研并结合临床多学科深入研讨的基础上形成本共识,旨在为临床更有效地运用SAA辅助感染性疾病的临床诊疗提供参考。我们研究发现,目前国内已发表了多篇关于SAA的相关文章,其中大部分为胶体金法、免疫透射比浊法、酶联免疫法,而使用免疫散射比浊法检测SAA的文章相对很少。并且中文文献中采用的产品大部分都为胶体金法试剂盒,也就说共识中关于SAA临床意义的表述大部分都是基于胶体金法产品做出来的,而非免疫散射比浊法产品(文献为11、17、21、29、41)。


2. 共识中引用的研究方法之产品上市时间与共识推出时间相近,缺乏临床应用 


从参加共识制定的单位及人员资料来看,深圳市国赛生物技术有限公司是唯一参与的SAA产品生产企业。参考文献12显示:血清淀粉样蛋白A(SAA)测定试剂盒(散射比浊法)说明书,深圳市国赛生物技术有限公司,20170930版(Z)。


据NMPA网站信息,深圳市国赛生物技术有限公司2017年获得SAA注册证。那时,国内已有多家生产企业SAA产品获证,各种方法学的SAA产品已在临床上广泛使用,尤其是国内最早的SAA产品早在2013年就已获得注册证。宁波普瑞柏生物技术有限公司生产的血清淀粉样蛋白A测定试剂盒(乳胶增强免疫比浊法)2013年获得医疗器械注册证——浙食药监械(准)字2013第2400735号,是国内第一个获得注册证的SAA产品。使用2017年刚刚拿到注册证的产品说明书作为参考文献,且以尚未得到临床广泛应用和普遍认可的产品为参照,存在误导读者的风险。况且,以产品说明书作为专家共识的参考文献,本身就是不科学的。


2019年3月第42卷第3期中华检验医学杂志显示,《血清淀粉样蛋白A在感染性疾病中临床应用的专家共识》收稿日期是2018年12月18日。彼时,国赛SAA真正有效地应用于临床检验实际也就一年时间。如此短时间的临床应用,如何支撑一个和性命攸关、并且让行业信服的专家共识?这绝对是一个值得关注和深究的话题。


自从中国人民解放军第二军医大学长海医院儿科主任蒋瑾瑾在2015年3月召开的第12届中国检验医学暨输血仪器试剂博览会上提出儿科感染“WBC、CRP、SAA新三大常规”以来,SAA作为新兴炎症标志物逐渐被医学界认可。很多体外诊断生产企业纷纷将不同方法学的SAA产品推向市场,一夜之间,生产企业冒出至少不下30家,SAA俨然成为IVD行业的一把利器,人人逐之。


我们调查发现,SAA在国内很多省份没有收费标准,共识列举的28家单位所在的地区并非全部都有收费标准,如此情况,临床如何正常开展?还有,上述28家单位也没有完全正常开展SAA项目,而且,个别开展的单位,用的产品并不是国赛的SAA,就算科研使用,那么基础数据从何而来?


我们站在专业角度上来看,专家共识是临床、检验等相关科室通过大量的数据和案例完成的,强调专家经验在指南制定过程中发挥的作用,其专家经验主要来源于多学科专家代表组成的团队针对具体临床问题的诊疗方案进行共识的结果。宗旨是为广大临床医务工作者和患者提供某一特定临床问题的指导性建议(推荐意见),从而减少不恰当的临床决策行为,降低医疗成本,改善医疗服务质量和安全性。内容经过充分的专家论证与临床检验,应用性强。


著名学者胡大一指出,指南和共识的制定和解读,一定要坚持公益,旗帜鲜明抵制商业利益干扰;二要反对教条主义,不盲目崇拜照搬国外版本,要结合中国的临床实际,要有学术自信和临床实践自信;三是要贴近临床,接地气,穿中国鞋,走中国路,为中国的患者服务,圆中国的健康梦。


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