北京时间2019年4月1日，美国癌症研究学会2019年会（简称 “AACR 2019”）在亚特兰大开幕，主题为“通过精准的癌症科学共识实现病人公平护理”。超过21000人参会，开幕式报告重点阐述了精准医学、免疫治疗和可穿戴设备三大领域的进展。基因慧分享开幕式报告及会议公布的最新癌症疗法要点如下。 注：欢迎AACR参会者分享会议见闻（info@genonet.cn），基因慧免费发布
要点预览
1物理学家和医生的联合研发可穿戴设备
左图，Peter Kuhn博士；右图，John D. Carpten博士。来自AACR官网 Peter Kuhn博士，身兼生物科学，生物医学工程，航空航天和机械工程四个领域的教授; John D. Carpten博士，南加州大学诺里斯综合癌症中心的临床血液肿瘤副教授。二人提到，医生和患者对预后状态的往往存在分歧，从而进一步影响癌症治疗方案和效果。他们开发了一个名为ATOM-HP[3]的项目，从可穿戴设备中捕获癌症患者的健康和体能状态，以量化他们的ECOG评分表现，作为生物标志物来判断患者的预后反应。
图，ATOM-HP套件，来自USC官网 除了可穿戴设备，Peter Kuh和John D. Carpten还谈到正开发一种临床试验，客观地量化了患者体能状态并来预测健康状况。特别地，这里包括因为体能不佳没法纳入常规临床试验的患者。 2DNA修复缺陷技术治疗癌症 加州大学旧金山分校Helen Diller家庭综合癌症中心Alan Ashworth博士谈到了DNA修复缺陷在癌症中的治疗意义。
图，AlanAshworth博士，来自AACR官网 Ashworth谈到，DNA修复过程中的缺陷通常会导至基因突变，进而加速癌症发生。细胞通过多种DNA损伤反应通路来修复DNA损伤。例如其中一条通路涉及ADP核糖聚合酶1和2（PARP1和PARP2）， PARP抑制剂通过合成致死(synthetic lethality)的原理对抗癌细胞。对于BRCA基因缺陷则通过PARP介导的碱基切除机制来修复。FDA批准了三种PARP抑制剂，olaparib，rucaparib和niraparib来治疗遗传性BRCA突变的卵巢癌患者。 olaparib和talazoparib被批准用于治疗某些患有转移性HER2阴性乳腺癌的遗传性BRCA1 / 2突变患者。 作为最新发现，Ashworth谈到，在一项III期安慰剂对照临床试验中，olaparib作为BRCA胚系突变转移性胰腺癌患者的一线维持单药治疗方案，在无进展生存期方面取得了统计学上的显着改善。Ashworth还提到了超过10％的已知癌症患者包括BRCA突变（BRCAness）。他将BRCAness看作为一种表型效应，通过这种方式其他分子缺陷赋予BRCA1或BRCA2胚系突变相似的表型。 3定义和利用可靶向诊疗的癌症基因组 Solit还谈到MSK-IMPACT计划的一些局限性：其一仅得到约25％的 患者肿瘤图谱；其二，仅检测panel中已知的基因改变。为了克服这些挑战，2018年该计划的主要重点是开发和验证cfDNA方法——分析来自129个基因的外显子的突变检测——特别是对于没法获取肿瘤组织的患者，来评估微小残留的肿瘤和早期干预的机会。Solit指出，临床医生需要学会识别可能能靶向改变但由于检测技术局限而遗漏的肿瘤患者，例如DNA质量差、间质性浸润或者某些突变的覆盖度不够等。 4癌症基因突变的“长尾效应”和精准肿瘤的局限 礼来公司的医学博士Levi A. Garraway谈到当前癌症治疗的进步取决两个重要因素：一是肿瘤生物学的科学发现；二是基因组（测序）技术同时对数百个基因进行临床分析的技术进步。 Garraway指出精准肿瘤研究的两大局限： 1）大规模的癌症基因组研究表明，许多可靶向诊疗的（actionable）癌症基因突变表现出“长尾”分布，这意味着它们在癌症中甚至在特定的癌症类型中是罕见的。虽然这使得它们难以检测，但从治疗的角度来看，识别这种改变是非常有益的，例如RET抑制剂。 2）许多癌症的非致癌基因依赖（其中关键的癌症蛋白质本身没有发生突变），以及对肿瘤学的有限了解情况下大力推进肿瘤免疫治疗是目前的两大挑战。未来需要急需关注肿瘤异质性、治疗抵抗（therapeutic resistance）和基于精确肿瘤学原理概念开发合理联合治疗方法。 5新一代CAR-T细胞疗法 斯坦福大学医学院的医学博士Crystal L. Mackall，谈到了对CAR-T细胞治疗的抵抗机制及其克服方法。
到目前为止，FDA批准了两种CAR-T细胞疗法。 Tisagenlecleucel（Kymriah）被批准用于治疗某些患有急性淋巴细胞白血病（ALL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）的儿科和年轻成年人患者。axicabtagene ciloleucel（Yescarta）被批准用于治疗患有某些类型NHL的成年人。
CAR-T细胞疗法治疗某些血癌已经取得了很高的成功率，但一些患者已经开始对这种治疗产生抗性。Mackall注意到针对血细胞上存在的CD19的CAR-T细胞疗法的抗性机制，包括肿瘤逃避、T细胞失效（T-cell failure）和T细胞衰竭（T-cell exhaustion）。
肿瘤抗原通过多种机制逃逸CAR-T细胞治疗：1）通过表达靶向抗原的替代形式，从而让CAR-T细胞难以识别；2）改变成表型不同的疾病；3）通过降低表面靶抗原的表达来低于CAR-T细胞活化所需阈值的水平。
Mackall谈到，抗原阴性和抗原低引起的肿瘤复发是一个主要问题，特别是在治疗严重依赖靶抗原异质性的疾病时。 Mackall补充说，在CAR-T细胞衰竭模型中的全基因组分析显示bZIP / IRF转录因子motif在耗竭的人T细胞中失调最多。她推测，工程化CAR-T细胞恢复bZIP / IRF的平衡将提高CAR-T细胞的功效。
Mackall提到，与CD19一样，CD22也在大多数B细胞白血病细胞上表达，但通常在CD19丧失后保留。先前的研究表明，CD22-CAR-T细胞的安全性与CD19-CAR-T细胞相似，且在免疫治疗初期患者和CD19复发后患者中均产生类似的强效抗癌作用。在斯坦福大学进行儿童和成人患者患者两项CD19 / 22双特异性CAR-T细胞治疗测试结果显示，二价CD19 / CD22 CAR-T细胞疗法是安全的并且具有显著的临床活性。Mackall还讨论了开发三特异性和四特异性CAR-T细胞疗法，并指出这种高级疗法对于扩展CAR-T细胞在实体肿瘤中的应用至关重要。
来自宾夕法尼亚大学的E. John Wherry博士谈到衰竭T细胞（Exhausted T cells）——简称Tex细胞——在癌症中发挥的核心作用。Tex细胞由于效应功能的进行性丧失，多种抑制性受体的表达增加和代谢改变形成，与效应子和记忆T细胞有着不同的表观遗传信息。
Wherry首先强调了关于抗PD-1免疫治疗的重要问题：主要的应答细胞类型是什么？对检查点抑制的响应动力学是什么？免疫反应的持久性如何？治疗失败的机制是什么？这其中，理解检查点抑制显得非常重要。研究表明，Tex细胞是PD-1或CTLA-4阻断的主要反应者之一，而Tex细胞对抗PD-1的反应影响到临床结果。
通过PD-1和Lag-3的组合阻断以及通过将PD-1阻断与CAR-T细胞组合，可以实现Tex细胞的逆转。对检查点阻断的反应分为不同的类别，包括T细胞已经产生效应的快速消除肿瘤；次之，T细胞耗尽；再次之，没有反应，预先存在的T细胞反应降低；最次之，肿瘤逃逸。他总结说，了解这些不同的类别有助于制定适当的治疗策略。 6难治肿瘤的治疗突破的12大方案 以下信息整理自微信公众号“找药宝典”和“药明康德”关于AACR 2019公布的肿瘤治疗突破性方法的报道的摘录，仅供参考，详见参考资料[4][5]。
参考资料： 1.https://blog.aacr.org/aacr-annual-meeting-2019-opening-plenary-session-wearable-technologies-precision-medicine-and-immunotherapy/ 2. https://blog.aacr.org/experts-forecast-cancer-research-and-treatment-advances-in-2019/ 3. https://cssi.cancer.gov/atom-hp 4. 微信公众号“找药宝典”：《2019AACR会议重点：十大难治肿瘤的重磅突破汇总》https://mp.weixin.qq.com/s/obxnD4m3JbxK4sgVpBOv5Q 5. 微信公众号“药明康德”：《AACR | 盘点免疫组合疗法最新进展：除了“去掉刹车”，还要“踩下油门” |
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