梳理99家企业如何用基因治疗手段，攻克罕见病

每年的2月28日，是国际罕见病日。罕见病，是指流行率很低、很少见的疾病，至今国际公认的罕见病近7000种。约80%的罕见病为遗传性疾病，约50%的罕见病在出生时或者儿童期发病，约30%的罕见病儿童寿命不超过15岁，据估计我国各类罕见病患者超过1000万人。

目前只有不足5%的罕见病有治疗方案，罕见病患者几乎无法正常生活，甚至部分患者早早就面对了死亡。但是，罕见病患者并没有丧失治愈的希望。

秦可佳和宋涛夫妇，都是中国运载火箭技术研究院的高级工程师，曾担任执行神舟十号发射任务。他们的女儿Yoyo在两岁半时确诊为粘多糖Ⅲ型溶酶体贮积症。当秦可佳得知这是一种无法治愈的罕见病时，她并没有放弃，想用自己的努力，去寻找治愈女儿的希望。秦可佳在朋友的帮助下建立了cureYoyo网站，希望能够找到国外的最新临床治疗结果，去帮助女儿，帮助其他的粘多糖病患者。

和秦可佳的经历类似，基因治疗公司Lysogene的创始人卡伦·埃阿克也是一位粘多糖病患者的母亲。卡伦曾经是一名审计专家，没有生物领域的工作背景。在得知女儿患有罕见病之后，便投身生物界，结识科学家，资助科研项目，并创办了基因治疗公司Lysogene，目前已经开始了针对粘多糖病的临床试验。

生物技术的进步，让我们看到了治愈罕见病的希望，国外已经展开了不少疾病的Ⅲ期临床试验，甚至已经有药物上市。通过基因治疗，可以从基本上解决部分罕见病，甚至是肿瘤这种绝症。国内针对罕见病的政策已经大开绿灯，势必会来生物技术企业的研发热情。同时，海外成熟基因疗法的引进也是最快速度造福患者的一种捷径。

基因治疗治愈罕见病存在可能

基因治疗（gene therapy），是指将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿缺陷和异常基因引起的疾病，达到治疗目的。基因治疗技术，是通过病毒载体、非病毒载体和具有遗传修饰载体的细胞，进行靶向基因治疗，还包括CAR-T细胞疗法和基因编辑技术，例如CRISPR-Cas9。

人类的很多疾病都是由基因突变或基因缺陷引起的，特别是单基因遗传病。既然80%的罕见病都是由于基因缺陷所引起的，那么基因治疗不就是一种从源头上解决疾病的治疗方式吗？

在生物体内，遗传信息沿着“DNA-RNA-蛋白质”的方向逐级传递（中心法则）。蛋白质是遗传信息的表现形式，疾病发生时多表现为蛋白质层面的异常，目前绝大多数的药物均以蛋白质为靶点，通过改变蛋白质的功能来治疗疾病。基因治疗则是从蛋白质的上游——DNA入手，通过调控DNA来改变遗传信息传递，进而改变蛋白质的性状，实现从源头上治疗疾病。

基因治疗是一种从根本上将致病原因解决掉的治疗方式，科学家将正常基因片段通过病毒作为载体进入人体，将致病基因替换掉。

但是，任何时候有异物进入人体，免疫系统都会攻击外来入侵者。因此患者被基因疗法修正的细胞也会受到免疫系统攻击，使得基因疗法的效果降低。免疫反应成了基因治疗的一大难题。另外，基因脱靶导至癌变的重大事故也会发生，一度使得基因治疗从高峰陷入低谷。

基因治疗领域的重大事件

早在1960年代，美国遗传学家诺贝尔生理学或医学奖获得者霍华德·特明（Howard Temin，1975年诺贝尔生理学或医学奖得主），通过对劳式肉瘤病毒的研究，发现病毒可以把遗传物质带入细胞并稳定地遗传下去。这激起了科学家们极大的兴趣，因为这个实验从理论上证明可以使用病毒把任何需要的基因带到细胞里。

1972 年，美国着名生物学家西奥多·弗里德曼等人在《科学》杂志上发表了一篇被广泛认为具有划时代意义的前瞻性评论《基因治疗能否用于人类遗传病？》，提出了基因疗法治疗人类遗传病的潜力和挑战的预言。

在诸多试验中，基因治疗一直在实验室的白鼠身上进行，加利福尼亚大学洛杉矶分校（UCLA）的马丁·克莱因（Martin  Cline）教授率先在小鼠中成功转入了一个有活性的基因，建成了世界上第一只转基因小鼠。但是，他在没有得到UCLA和FDA批准的情况下，就开始在β-地中海贫血症的病人身上进行人体试验，最终试验被叫停。

美国国立卫生研究院（NIH）批准的第一次对人类基因进行标记的试验是在1989年5月进行的，试验内容包括将一个新霉素抗性基因插入到一种已失去侵染性但仍能携带并激活上述基因的逆转录病毒中。病毒被置入分离自癌症患者的肿瘤渗透性淋巴细胞(TIL)中，然后将细胞送回患者体内。定期细胞采样可反映TIL细胞在循环血液中的存在时间，定期肿瘤组织活检可反映肿瘤组织是否存在TIL细胞及标记的TIL细胞的量。

1990年7月，被誉为基因治疗之父的威廉·弗兰奇·安德森（William French Anderson）选取了两名患有罕见病腺苷脱氨酶缺乏症（重症联合免疫缺陷病SCID）的儿童德席尔瓦和凯西克，进行了第一次人类基因治疗。从病人的血液中提取白细胞，再将功能正常的腺苷脱氨酶导入这些细胞，重新输回病人体内。两位小病人经过基因治疗后，治疗初步奏效，从无菌密闭环境中走出，转入正常生活。虽然她们现在还存活，但是需要每隔几个月利用基因治疗“修改”新生的、带有致命缺陷的白细胞。

这个案例的初步成功，使科学家们看到了基因治疗的希望，随后的10年间，全世界开展了超过500个基因治疗临床试验，超过4000名患者参与其中，针对的疾病种类也在扩大。

1999年，美国男孩杰西·基辛格因为一种罕见遗传病鸟氨酸甲酰基转移酶缺乏症，并参与了宾夕法尼亚大学的基因治疗临床试验项目，接受治疗4天后因病毒载体引起的强烈免疫反应后导至多器官衰竭而死亡。该事件是基因治疗发展的转折点，科学家们重新开始重视因为病毒载体进入人体后所产生的严重免疫反应。

同一年，曾接受基因治疗的重症联合免疫缺陷症的9名婴儿患者中，有4名在治疗后3至6年内被发现患有血癌，再次事故使基因治疗领域陷入倒退。FDA曾于2005年暂时中止了所有用逆转录病毒来改造血液干细胞基因的临床试验，但经过3个月严格审核权衡后，又允许基因治疗临床试验继续进行。

2006年以后，临床试验的成功使基因治疗重新获得了研究人员的关注。血友病是其中一个重要的领域。2006年，凯瑟琳博士团队中《自然》期刊发表论文，证实在基因疗法可以提高患者体内凝血因子IX的水平，虽然该疗效很快就被人体免疫反应破坏了。

2012年，荷兰UniQure公司的Glybera在欧盟审批上市，用于治疗脂蛋白脂肪酶缺乏症。同年，Jennifer Doudna以及华人科学家张锋发明了CRISPR/CAS9基因编辑技术，基因治疗技术上的一些瓶颈得到突破，有效性和安全性都有所提高，行业迎来新一轮的发展高潮。

在基因治疗领域，美国国立卫生研究院（NIH）正在发挥重要作用。数据显示，截至2018年，全球获得批准的基因治疗有3500多项临床试验，其中一半以上处于临床Ⅰ期。

随着病毒载体和基因编辑技术的成熟，基因治疗已经从一个理论变成了现实。2017年，Kymriah、Yescarta、Luxturna三大基因治疗药品的上市，宣告了基因治疗时代的来临。从事基因治疗研发的公司自2013年以来受到欧美资本市场的追捧，获得大量的VC投资，并有包括Bluebird Bio、Celladon、UniQure、Orchard等企业完成IPO上市。国内的大企业也开始深度布局基因治疗领域，比如华大基因战略投资何氏眼科，就RPE65基因突变相关的遗传性视网膜疾病基因治疗方面展开深度合作；药明康德加大基因治疗试验布局等等。

2018年圣诞节的假期过去没多久，美国食品和药物管理局（FDA）局长Scott Gottlieb就联合FDAqixia生物制品评估和研究中心（CBER）的主任Peter Marks，共同发布了关于促进安全有效细胞和基因治疗开发新政策的声明。基因治疗领域，在未来2~3年内，就有可能迎来爆发，罕见病患者也将迎来最终的解决方案。

基因治疗的载体

基因治疗需要将正常的DNA运送到细胞中，去替换掉有问题的DNA，这就需要涉及找到合适的载体，将DNA运送进去。

聪明的科学家们选择了病毒作为基因治疗的“搬运工”。病毒是地球上最微小的生命，所有病毒都包含一段双链或单链的DNA结构。病毒通过与其宿主结合，并将其遗传物质作为其复制周期的一部分引入宿主细胞，并大量复制自己。然后科学家将病毒的致病基因去除，避免病毒的攻击性，移入目标基因，利用其基因插入和复制的特点，使其成为基因治疗的载体。

逆转录病毒（RV）：逆转录病毒中的遗传物质是单链RNA，可高效地感染多种类型细胞，可以将外源基因随机插入并稳定整合到宿主细胞基因组中持续表达。其中γ-逆转录病毒是最早被改造的且广泛地被应用到基因治疗中的载体，并取得了不少成功。但是逆转录病毒只能感染分裂细胞，毒性较强，容易诱发过度的免疫反应。

慢病毒（LV）：以HIV-1（人类免疫缺陷I型病毒）为基础发展起来的基因治疗载体。属于逆转录病毒，能有效感染分裂细胞和非分裂细胞。随机插入并稳定整合到宿主细胞基因组中持续表达。慢病毒可感人非分裂细胞、基因片段容量较大、表达时间长、不易诱发宿主免疫反应，一系列的临床研究效果非常理想，具有广阔的应用前景。Strimvelis、Kymriah和Yescarta等基因治疗药物所用的载体都是LV。

腺病毒（AdV）：无包膜的线性双链DNA病毒，腺病毒载体宿主细胞范围广泛，有效感染分裂细胞和非分裂细胞，不与宿主细胞基因组整合，因而不存在插入突变风险，载体容量较大 。

腺相关病毒（AAV）：目前发现的一类结构最简单的单链DNA缺陷型病毒，基因组DNA小于5Kb，需要辅助病毒（通常为腺病毒）参与复制。由于其安全性好、宿主细胞范围广、免疫源性低，在体内表达外源基因时间长等特点，被视为最有前途的基因治疗载体，在世界范围内的基因治疗和疫苗研究中得到广泛应用。

目前应用的各种病毒载体，尽管经过优化改造，仍然存在各种各样问题，比如面临病毒毒性和免疫原性、整合致突变能力、基因容量、靶向性等，远远无法满足基因治疗对于不同特性载体的需求。未来很长一段时期，对已有载体的生物学研究和优化改造，以及开发更加多样化的病毒和非病毒载体等将是基因治疗研发的关键环节之一。

CAR-T，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，也是基因治疗的一种，它的基本原理就是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞。CAR-T疗法是目前“离体”基因治疗在临床上最成功的应用，在血液肿瘤上已取得突破。

近年来，基因编辑技术飞速发展，和传统基因治疗方式相比，新的基因组编辑技术可以在基因组水平上进行基因添加、基因删除、基因改造，从而修复遗传缺陷或者进行靶向改造，治疗目前还无法治愈的疾病。基因编辑首先需要类似GPS导航一样精确定位到有问题的基因片段。其次，需要用一定技术手段剪掉有问题的基因片段。最后，再用正确的方式重新连接。

基因编辑过程中，“精确定位”是最困难的，也是目前所有的基因编辑技术的核心技术差异。早期的基因组编辑研究，依赖于锌指核酸酶（ZFN）技术，但是由于专利垄断、风险评估不完善等原因，尚未在临床项目中大面积开展。随后，转录激活因子样效应物核酸酶（TALEN），特别是CRISPR/Cas9技术问世以后，有着其它基因编辑技术无可比拟的优势，被认为是最有效、最便捷的编辑工具。近年来，脱靶概率更小的CRISPR/Cpf1诞生，科学家们手上的制导武器和剪刀就变得越来越准确和好用。

99家基因治疗相关的企业统计

自1989年首例基因治疗方案获得授权至今，究竟开展了多少项临床试验项目？网络有数据显示开展了3700多项临床试验。根据NIH数据库以gene therapy为关键字进行搜索，最后显示有3952个结果。但是，包含NIH数据库在内的其他临床数据库都没有相关的精准条件能筛选出基因治疗相关的临床试验项目。根据搜索选项和关键字的不同，搜索结果有较大变化。

NIH的搜索会把gene和therapy两个关键词进行拆分，3952个试验逐渐往后翻查，仔细查看发现后面搜索关联度和基因治疗逐渐降低。部分项目和基因治疗毫无关系，大部分项目是单独和基因，或者单独和治疗相关，这在很多临床项目中是高频词。完整匹配gene therapy的临床项目只有725个。虽然有些试验可能会被忽略，但是我们也可以通过这些项目做一些分析。美国仍然是参与基因治疗临床试验最多的国家，东亚地区也有92个项目，其中，有50个项目在中国。

www.clinicaltrials.gov，725个基因治疗项目布局。

在企业方面，经过动脉网全球医疗健康企业数据库的筛选，我们一共找到99家和基因治疗相关的企业。其中，中国企业有14家，海外企业有85家。海外企业中，有15家是吉利德、辉瑞、诺华、GSK、新基药业、赛诺菲等大药企。因为这些大药企几乎都是通过收购、合作的方式完成基因治疗企业的布局。所以这个数据表中即统计了大药业，也统计了被收购成为大药企子公司的初创企业。本文会首先对85家初创或纳斯达克上市的基因治疗领域相关企业的融资轮次、药品管线进行统计分析，再对15家大药企在基因治疗领域的布局进行单独描述。

84家基因治疗初创企业的分析

基因治疗企业海内外分布

中美两国在基因治疗领域有较明显的优势，美国在基因治疗、免疫治疗、基因编辑方面的水平位于世界前列，但中国在该领域的技术同样世界领先，基因治疗相关公司的数量位居前列。但是，目前美国、欧洲已经有多款基因治疗相关的药物上市，中国大部分还处于临床研发阶段。虽然2003年深圳赛百诺公司获批的今又生是全球第一款基因治疗药物，但是临床应用也遇到了很大的困难。

基因治疗针对的疾病布局

自1989年首例基因治疗临床试验开始，基因治疗经历了30年发展，技术在逐步成熟，治疗的有效性和安全性在全面提升，相应的治疗产品也逐渐获批上市。当然，从基因治疗的原理上来看，药企首先关注的是因基因缺陷所导至的遗传性疾病，其次是肿瘤和神经退行性疾病。这些疾病，都是人类目前还没有办法所治愈的罕见病、重大病。

动脉新医药对84家企业目前的上市药品、研发管线进行了统计，主要分析基因治疗所针对的疾病类型。

基因治疗的重点布局在遗传性罕见病。这些疾病一般有明确的致病机理，患者通过染色体遗传的方式获得了致病基因，而且这些疾病大多无药可治，之前的药物只能缓解。这些疾病在现有的医学手段下，几乎都没有治愈的可能性，而且后果都很严重。基因治疗手段，为遗传病的治愈带来了希望。

另一方面，肿瘤是基因治疗关注的另一个重点领域，CAR-T（嵌合抗原受体T细胞免疫治疗）治疗是基因治疗在临床上最成功应用，已经有Kymriah、Yescarta药品的上市。在其他领域，主要是阿兹海默等致病机理、遗传情况不太明显的神经退行性疾病，以及慢性疼痛、高血压等疾病。

目前世界上已发现的几千种单基因遗传病中，绝大部分没有有效的治疗方法。而不少疾病又会严重影响人们的发育，甚至造成死亡。接下来，我们又将研发管线中除肿瘤外的疾病按照人体的9大系统进行分类，看哪些遗传病和罕见病会是目前技术攻克的重点。

我们在统计的时候，首先看基因治疗企业主要关注的遗传病所造成的致病原因在哪个系统，其次，部分属于内分泌系统的代谢遗传病还会造成其他系统的病征，也会一并统计。

目前，基因治疗企业临床前和临床试验所针对最多的是神经系统、内分泌系统、循环系统和运动系统的相关疾病。

神经系统疾病关注靠前的是：视神经系统相关的年龄相关性黄斑变性（AMD）、遗传性视网膜变性。其次是亨廷顿舞蹈症、阿尔兹海默症等神经退行性疾病。

内分泌系统中关注靠前的是：包含粘多糖病在内的溶酶体贮积病、法布里病（α-半乳糖苷酶A缺乏症）和α1-抗胰蛋白酶缺乏症。这类疾病往往是因为基因缺陷，无法产生某种酶，而出现代谢问题，最终导至神经系统、运动系统出现退行性病变。

循环系统中疾病关注靠前的是：血友病、地中海贫血和镰状细胞病，大部分是血液相关的疾病。

运动系统系统中疾病关注靠前的是：肌萎缩侧索硬化症（ALS）和杜氏肌营养不良。

最后总结来看，肿瘤、血液疾病、代谢疾病和视神经系统疾病是目前关注度最高，发展最快的四个细分疾病领域。

基因治疗企业已上市药物

2003年1月，中国CFDA批准的治疗头颈部鳞状细胞癌的今又生被认为是全球第一款基因治疗药物。但是该药临床试验争议较大，公司又发生了专利纠纷。所以，全球一般认为UniQure的Glybera为首个基因治疗药物，但是也因为患者较少，治疗价格超100万，2017年后退市。2016年以后，基因与细胞治疗推向了一个小高潮。其中，GSK的Strimvelis首次实现了一种重症免疫缺陷症的基因治疗。诺华公司的Kymriah和Kite Pharma的Yescarta的上市，将CAR-T治疗推向了高潮。此外，还有许多在研的基因治疗药物进展较快，如β-地中海贫血的基因治疗药物LentiGlobin BB305已处于临床III期；一些处于临床早期的药物，如SPK-9001，在B型血友病的治疗上也取得了非常大的突破，值得期待。

目前上市的基因治疗药物

即将迎来突破的基因治疗药物和对应的适应症

480.7亿美金总融资额，基因治疗企业吸金能力在增强

基因治疗企业的产品管线都在临床前和临床研究阶段，而且很多都还没有收入，更不谈盈利。医药研发拥有较长的投入和周期，前期阶段的高投入都亟需资金支持，所以相当部分企业选择到纳斯达克上市IPO。一旦其研发的产品获得好的临床试验结果，就面临着巨大的收益。

另一方面，大药企通过合作、收购的方式，在基因治疗领域布局，有9家企业被收购。部分被收购的企业之前就已经在纳斯达克上市，然后退市成为大药企的子公司。

我们统计了基因治疗企业过去20多年来的融资金额，2019年统计到2月27日。动脉网在统计初创企业的融资金额时，一般只统计一级市场的融资轮次和金额，但是考虑到基因治疗在纳斯达克IPO的次数非常多，所以我们也加入了IPO金额，以及收购金额，不包含上市后的股权转让和定向增发。

基因治疗企业总融资金额达到了480.7亿美金，特别是在2017年和2018年，市场交易活跃度和交易金额激增。因为此时基因治疗企业的技术趋向成熟，很多项目进入到临床Ⅱ/Ⅲ期，出现了多起大企业的并购事件。从2017年吉利德119亿美元收购Kite Pharma开始，大药企开始并购基因治疗企业进行下一步布局。以2018年为例，有7家基因治疗企业被收购。赛诺菲116亿美元收购Bioverativ，诺华87亿美元收购AveXis，强生10.4亿美元收购Benevir成为当年的重磅新闻。2019年2月26日，罗氏宣布以43亿美金的价格收购基因治疗领域的明星企业Spark Therapeutics。

大药企深度布局基因治疗领域，他们往往通过并购或合作的方式去补足基因治疗的版图。基因治疗和免疫治疗市场的广阔前景引发了制药巨头们的积极争夺。相比传统医疗手段，以基因技术为基础的基因治疗手段更具针对性，能够获得较为理想的治疗效果，并能大大减轻患者痛苦，其应用被业内普遍看好。目前，多项基因治疗技术为主的初创企业均已取得重大进展，并有望在近期进入应用阶段。市场对基因治疗行业整合也早有期待，除了大药企的并购之外，力图通过联手整合实力，抢占先机。

大药企基因治疗布局

除罗氏在近日以43亿美元收购Spark之外，之前也早有基因治疗领域的布局，2018年和4D Molecular Therapeutics成为广泛的长期合作伙伴，以开发和推广多种眼科产品。罗氏、吉利德、诺华、辉瑞都是较早布局基因治疗领域的大药企，他们参与的方式往往是合作、投资和收购三种。动脉新医药对近年来大药企在基因治疗领域的收购或合作事件做了一个整理。

15家大药企在基因治疗领域的布局

美国已经将CAR-T药物纳入医保

基因治疗的曙光已经初现，罕见病患者会逐渐迎来治愈的希望。但是，已上市的基因治疗药物的价格都是天价。动辄30万、47万、85万、100万美元的费用让患者很难接受，Glybera在上市一年后才迎来了第一位用户，最后退出市场。Spark Therapeutics的Luxuturna费用为单眼85万美金。药企研发成本高，罕见病患者稀少，这让药物高价销售成为抵消研发成本的唯一方法。对罕见病患者而言，除了需要等待，还需要付出巨大的治疗代价。

药物研发的可持续发展，患者的用药需求我们都需要去满足。本月15日，美国终于批准CAR-T细胞治疗纳入医保。我们始终相信，罕见病的治疗会被技术逐一攻破，也一定会有新的保险、商业模式出现，去解决治疗价格的问题。