吴一龙教授：肺癌常用靶向药及用药顺序

目前的肺癌治疗主要包括以下3种模式：

1. 根据有无基因突变筛选出适合进行靶向治疗的患者；

2. 根据已有的研究结果选择一线、二线及三线治疗；

3. 对于突变阴性的患者，则筛选其PD-L1状态以明确是否可行免疫治疗。

   
   

解读：上图中表明目前肺癌治疗的方案

一线治疗的四类方案：

1. 有基因突变的：首选靶向治疗（TKI）

2. PDL-1高表达（>50%）的：免疫疗法PD-1（pembrolizumab--K药）

3. 非鳞癌患者：

• PD-1（K药）联合化疗（培美曲塞、顺铂）

• 化疗（紫杉醇、卡铂、贝伐珠单抗）

4. 鳞癌：双药化疗

一线维持治疗的四类方案：

1. 有基因突变的：首选靶向治疗（TKI）

2. PDL-1高表达（>50%）的：免疫疗法PD-1（pembrolizumab--K药）

3. 非鳞癌：贝伐珠单抗、pembrolizumab（K药）

4. 鳞癌：双药化疗

二线治疗的三类方案

1. 对于EGFR靶点突变，但一代TKI耐药后，有T790M突变的患者，可以选择三代TKI：AZD9291（泰瑞沙）

2. 对于ALK靶点突变，一代TKI耐药，又有脑转移，可选择ALK二代TKI：alectinib（艾乐替尼）

3. 双药化疗

4. 免疫疗法：T药、O药

5. 如果PD-1阳性，可使用K药

三线治疗的方案

1. 单药化疗

目前已有多项研究头对头比较了EGFR-TKI一线治疗的疗效，其中，一代EGFR-TKI 吉非替尼（gefitinib）与我国原创药物埃克替尼（icotinib）在ICOGEN （非选择患者）研究中疗效相当；

吉非替尼与另一个一代药物厄洛替尼（erlotinib）在CTONG0901、WJOG5109L（非选择患者）研究中亦不相上下；

尽管在ARCHER1009 （非选择患者）研究中，二代的dacomitinib与厄洛替尼相比未出现显著差异，但在筛选人群入组的ARCHER1050研究中，dacomitinib展现出了生存优势；

而在LUX-LUBF7研究中，另一个二代EGFR-TKI药物阿法替尼亦优于吉非替尼。

此外，比较吉非替尼与三代EGFR-TKI药物奥希替尼（AZD9291）的FLAURA研究提示，三代的奥希替尼显著更优。

下图将比较结果进行了总结：

此外，随着研究的不断开展，新的知识也不断涌现。针对EGFR突变的不同类型，不同的EGFR-TKI的疗效也各不相同。

亚型众多的EGFR突变的治疗，可以向ALK突变的治疗学习，根据突变选择敏感的TKI，出现另一突变后，再据此选择另一个TKI，如此类推，具有目的性地用药，来实现治疗目的。

对现有药物的应用进行细化，结合现有资料，用药顺序和用药策略可总结如下：

对于EGFR突变亚型为DEL19及21 L858R的患者

对于罕见或双突变的患者

• 一线治疗可选用阿法替尼，其中20外显子插入FQEA的患者，一线治疗可选择厄洛替尼或吉非替尼；

• 对于二线治疗，T790M阳性，选择奥希替尼；T790M阴性，选择双药化疗 ± 贝伐珠单抗；

• 三线治疗方案为单药化疗±贝伐珠单抗。

对于脑转移患者

• 一线选择埃克替尼或厄洛替尼；

• 对于二线治疗，T790M阳性，选择奥希替尼；

• T790M阴性，选择双药化疗 ± 贝伐珠单抗；

• 三线治疗方案为单药化疗 ± 贝伐珠单抗。

对于T790M 突变患者

• 一线选择奥希替尼；

• 二线采用双药化疗 ± 贝伐珠单抗；

• 三线方案为单药化疗 ± 贝伐珠单抗。

对于20外显子插入（除外A763-Y764插入FQEA）患者  

• 一线选择双药化疗 ± 贝伐珠单抗；

• 或参与临床试验；

• 二线方案为单药化疗 ± 贝伐珠单抗。

EGFR-TKI显著改善了晚期肺癌的疗效，引领肺癌治疗进入精准治疗时代。然而，经过大约1年的无进展生存（PFS），EGFR-TKI发生继发耐药。

耐药机制有多种，个体化分子耐药病例也越来越多，如何让这些病例成为高级别的证据，是现行肺癌治疗所面临的挑战。