里程碑 | 罕见位点其他打击影响携带疾病相关变异患者的疾病严重程度

目的：评估罕见变异在具有罕见拷贝数变异（CNV）和基因摧毁性（gene-disruptive）变异的遗传背景中对个体神经发育表型变异性的贡献。

方法：我们分析了来自757名先证者和233名携带疾病相关变异的父母和兄弟姐妹的临床定量表型信息，全外显子组测序和微阵列数据。

结果：与携带相同变异的家庭成员相比，功能不耐受基因（“其他打击”）中罕见的可能有害变异的数量与16p12.1缺失先证者中的神经发育表型的严重程度正相关（n = 23，p = 0.004），并且在携带基因摧毁性变异的自闭症先证者中也观察到同样的情况（n = 184，p = 0.03）。与轻度/无家族史相比，具有16p12.1缺失和家族史的先证者呈现出更严重的临床表型（p = 0.04）和更多的其他打击（p = 0.001）。其他打击的变异数目也与携带致病性CNV（n = 53）的先证者或疾病基因中的新生致病变异（n = 290）的认知障碍的严重程度相关，并且与80名16p11.2缺失先证者的头部大小呈负相关。这些其他打击的变异涉及已知的疾病相关基因，例如SETD5，AUTS2和NRXN1，并且集中在细胞和发育信号通路。

结论：即使在确定了候选疾病相关变异后，复杂疾病的准确基因诊断也需要对遗传背景进行全面评估。

图1. 遗传背景在神经发育疾病表型变异中的作用的整体项目设计

图2. 遗传背景中的罕见变异影响16p12.1缺失患者的表型差异

图3. 神经发育和精神疾病的家族史与16p12.1缺失先证者中过量的其他打击和严重的表型结果相关

游侠点评：

这篇文章值得每一位从事细胞遗传的从业人员精读，文章为免费开源https://www.nature.com/articles/s41436-018-0266-3，之前我们很难解释为什么某些CNV的外显率和表现度差别那么大，为什么携带相同变异的父母没有或有很轻的症状，这篇文章给出了很好的解释，与功能不耐受基因其他打击的数目有关，建议国内的专家重复该实验。从检测手段上来说，芯片发现以上CNV后，还要使用WES进行不耐受基因其他打击的SCORE统计，而上海寻因开发的WES-CNV算法，可同时检测CNV与SNV与indel，具有优秀的性价比。对于临床来说，如何评估这些CNV的发病风险，遗传咨询的挑战很大！