首个人体内基因组编辑试验今日公布研究结果

今日，Sangamo Therapeutics报告了其锌指核酸酶（ZFN）基因组编辑疗法SB-913，在名为CHAMPIONS的治疗粘多糖贮积症II型（MPS II）的1/2期临床试验中，从患者队列2中获得的研究数据。结果显示，MPS II病理生理学关键生物标志物，尿液中的糖胺聚糖（GAG）水平在用药16周后出现降低。这些数据于今日在希腊雅典举行的2018年先天代谢异常研究学会（SSIEM）年会上公布。

MPS II（或亨特综合征，Hunter syndrome）是一种X连锁的隐性溶酶体贮积症，几乎全部为男性发病。MPS II由编码艾杜糖醛酸2-硫酸酯酶（IDS）的基因突变引起，导至IDS缺乏，IDS是降解GAG硫酸乙酰肝素（heparan sulfate）和硫酸皮肤素（dermatan sulfate）所需的溶酶体酶。缺乏IDS酶会导至溶酶体内GAG积聚，造成骨骼异常，心脏和呼吸道阻塞和器官肿大。病情严重的患者会出现认知障碍，并且通常在青春期死亡。MPS II的发病率约为每10万名存活男婴中有0.6-1.3例。目前MPS II的标准治疗方案为通过静脉输液进行的酶替代疗法（ERT）。然而，静脉输液ERT需要终生进行每周一次的输液治疗，这是因为hIDS的半衰期短，会在治疗后数小时内从血液中清除掉，而且该疗法也未被证明可以解决MPS II的神经症状。这些患者急需新的有效疗法来缓解疾病。

由Sangamo开发的SB-913旨在通过使用ZFN基因组编辑技术，将IDS基因的新拷贝插入到肝细胞DNA的精确位置中，使患者的肝脏能够持续稳定地提供缺失的人类IDS酶，从而治疗MPS II。SB-913是单次静脉输注的AAV6载体，里面包装了ZFN和IDS基因拷贝。ZFN被设计为一种仅能被肝细胞解锁的模式，作为无活性的DNA指令进入细胞。一旦“解锁”，ZFN就会与白蛋白基因内的特定位置识别、结合并切割DNA。Sangamo认为，利用细胞的天然DNA修复过程，肝细胞可以将IDS基因插入到特定位点。在白蛋白强启动子的驱动下，IDS基因将表达IDS酶，并被组织和细胞吸收，从而在其中将硫酸皮肤素和硫酸乙酰肝素中的GAG分解成单糖。

CHAMPIONS研究首次在人体中对体内基因组编辑疗法进行评估。该临床试验计划在36个月的研究期间评估三种不同剂量的SB-913疗法的安全性和有效性。患者在接受SB-913治疗的同时每周接受ERT疗法。今天的报告包含队列1（低剂量组）和队列2（中等剂量组）的早期安全性和有效性结果，每个治疗组中有2名患者。结果显示，队列2在给药后16周时，尿液中的总GAGs、硫酸皮肤素和硫酸乙酰肝素水平平均降低了51％、32％和61％。

CHAMPIONS研究队列1和队列2的结果（图片来源：Sangamo Therapeutics官方网站）

但是，在接受治疗前和接受SB-913治疗的16周中，血浆中IDS酶的活性始终低于当前检测手段能够检测出的水平。

“在MPS II患者中，我们知道当IDS酶通过静脉输注时，它会迅速被细胞摄取并分解储存的GAG。我们之前曾假设，即使非常少量的IDS连续分泌到血液中，也足以减少GAG，并可能成为表明SB-913有效性的第一个信号，”该研究首席研究员，北卡罗来纳大学（UNC）医学院儿科和遗传学教授Joseph Muenzer博士说：“在CHAMPIONS研究中，队列2中观察到的总GAG，硫酸皮肤素和硫酸乙酰肝素的减少令人鼓舞。我们希望尽快在参与研究的患者中进行一项停用ERT疗法的对照研究，来了解这些变化的临床意义。停止每周的ERT输注对于MPS II患者来说将是一个非常有意义的结果。”

“我们对迄今为止观察到的安全性和耐受性，以及第16周时队列2的GAG减少情况感到鼓舞。我们最近对队列3中的2名患者进行了输注，所用剂量比队列2的中等剂量高5倍。我们期待看到他们的表现，”Sangamo首席医学官Edward Conner博士说：“如果该研究的长期数据继续保持积极，基因组编辑疗法有望为MPS II和其他单基因遗传病带来巨大医学进展。”

需要注意的是，研究人员们在新闻稿中也指出，并没有检测出血浆中IDS的活性，这也为基因组编辑的效果打上了一个问号。我们期待Sangamo尽快公布最高剂量组的临床研究数据，让我们了解关于首个人体内基因组编辑疗法的更多信息。

参考资料：

[1] Sangamo Announces 16 Week Clinical Results Including Reductions In Glycosaminoglycans In Phase 1/2 Trial Evaluating SB-913, A Zinc Finger Nuclease Genome Editing Treatment For MPS II (Hunter Syndrome). Retrieved September 5, 2018，from https://www.biospace.com/article/releases/sangamo-announces-16-week-clinical-results-including-reductions-in-glycosaminoglycans-in-phase-1-2-trial-evaluating-sb-913-a-zinc-finger-nuclease-genome-editing-treatment-for-mps-ii-hunter-syndrome-/

[2] Sangamo Therapeutics. Retrieved September 5, 2018，from https://www.sangamo.com/