近期中国科学家重要研究成果一览！

本文中，小编整理了6月至8月我国科学家发表的部分重要研究成果，分享给大家！

【1】Science：重大突破！我国颜宁课题组从结构上揭示人Ptch1蛋白识别Shh机制

doi：10.1126/science.aas8935

Hedgehog（Hh）通路对胚胎发生和组织再生是至关重要的。Hh信号是通过分泌的和脂质修饰的蛋白Hh结合到膜受体Patched（Ptch）上而被激活的。在缺乏Hh的情况下，Ptch通过一种未知的间接机制抑制下游的G蛋白偶联受体Smoothened（Smo）。

Hh与Ptch的结合减轻了对Smo的抑制并且开启让Hh通路遭受转录激活的信号转导事件。Hh信号异常与出生缺陷或肿瘤发生有关。尽管进行了严密的研究，Hh、Ptch和Smo之间相互作用的分子基础仍是不清楚的，而且Ptch和Hh之间识别的结构基础还有待阐明。

经预测长1447个氨基酸残基的人Ptch1蛋白含有12个跨膜区段（TM），并且与细菌RND家族转运蛋白（resistance-nodulation-division family transporter， RND家族转运蛋白）存在着结构类似性。Ptch1的跨膜区段2（TM2）至TM6构成固醇敏感多肽区（sterol-sensing domain， SSD）。

【2】两篇Protein Cell报道我国科学家进一步优化腺嘌呤碱基编辑系统

doi：10.1007/s13238-018-0568-x    doi：10.1007/s13238-018-0566-z

在两项新的研究中，来自中国华东师范大学和中山大学的两个研究小组在小鼠和大鼠品系中开发出一种被称作腺嘌呤碱基编辑器（adenine base editor， ABE）的碱基编辑系统，并对这种系统加以改进，这将对人类遗传疾病和基因疗法带来重大的影响。相关研究结果发表在开放存取的Protein & Cell期刊上。

人基因由碱基A、T、C和G组成，这些碱基以特定的顺序排列在一起来编码遗传信息。这种ABE系统能够产生所需的A→G转化，因而允许科学家们改变遗传密码，同时让不想要的结果最小化。鉴于几乎一半的人类遗传疾病是由C/G→T/C突变引起的，这最好是通过ABE系统加以校正，因此它是一种有前景的治疗应用技术。

小鼠和大鼠是生物学和医学研究中最为重要的两种模式生物，这是因为它们很容易繁殖并且在生理上与人类相似。利用经过基因修饰的啮齿类动物模型，科学家们在理解人类生物学、疾病病理学和开发治疗多种疾病的治疗方法方面取得了重大进展。然而，即使使用像CRISPR/Cas9这样的靶向基因组编辑技术，也不容易培育出含有在人类疾病中鉴定处的点突变的小鼠或大鼠品系。

【3】Cell Metab：我国科学家揭示脂肪摄入是体重增加的唯一原因

doi：10.1016/j.cmet.2018.06.010

在一项新的研究中，来自中国科学院大学、中国科学院遗传与发育生物学研究所、广东省生物资源应用研究所和大理大学等研究机构的研究人员在一项迄今为止最大规模的研究中研究饮食中的哪些成分---脂肪、碳水化合物或蛋白---会导至小鼠的体重增加。相关研究结果于2018年7月12日在线发表在Cell Metabolism期刊上。

鉴于食物由脂肪、碳水化合物和蛋白组成，因此很难确切地指出一般饮食中的哪些成分会导至体重增加。

问题的一部分是，很难对人们吃的东西进行足够长时间的控制以便确定哪些成分是最为重要的因素，然而，针对动物的类似研究能够有助指出正确的方向。

这项新的研究包括30种不同的饮食，每种饮食具有不同的脂肪、碳水化合物（糖）和蛋白含量。这些研究人员给小鼠喂食这些饮食三个月，这相当于人类的九年。他们总共对这些小鼠的体重变化进行了100000多次测量，并且使用微型磁共振成像仪器测量它们的体脂重。这项研究的结果是明确的，即让这些小鼠变胖的唯一原因就是它们在饮食中摄入了更多的脂肪。

【4】2018年6月8日Science期刊精华，我国科学家同时发表5篇Science

肺部具有较大的表面面积，能够检测吸入空气中的信号并对它们作出反应。肺部和环境之间的异常相互作用导至许多疾病，如哮喘。体外数据表明肺神经内分泌细胞（pulmonary neuroendocrine cell， PNEC）是一类罕见的气道上皮细胞，可起着化学传感器的作用。一旦在体外培养中受到刺激，它们会释放出富含神经肽、胺类化合物和神经递质的致密核心囊泡。这些生物活性分子能够引发免疫反应和生理反应。最近开展的一项体内研究揭示出PNEC正常地形成被称作神经上皮小体（neuroepithelial body）的自聚集单元是限制初始肺部（na？ve lung）中的免疫细胞数量所必不可少的。然而，人们并不清楚PNEC是否能够在体内将外源性气道信号（如过敏原）转化为下游级联反应。

为了检验PNEC在肺部中起着化学传感器作用的假设，来自美国加州大学圣地亚哥分校、威斯康星大学麦迪逊分校、加州大学旧金山分校、华盛顿大学和中国上海交通大学的研究人员通过让气道上皮细胞中的Ascl1失活培育出缺乏PNEC的小鼠突变体。他们遵照现存的哮喘模型规定，让这些小鼠突变体接触卵清蛋白或屋尘螨。

【5】Science：我国科学家鉴定出有助调节血液胆固醇水平的LIMA1基因突变

doi：10.1126/science.aao6575

在一项新的研究中，来自中国科学院大学、武汉大学、新疆医科大学附属第一医院、上海科技大学和中科院上海生命科学研究院的研究人员鉴定出一种至少部分地负责调节血液中的胆固醇水平的基因突变。相关研究结果发表在2018年6月8日的Science期刊上，论文标题为“A LIMA1 variant promotes low plasma LDL cholesterol and decreases intestinal cholesterol absorption”。在这篇论文中，这些研究人员描述了他们如何追踪编码参与这个过程的一个关键蛋白的基因发生的突变。

正如这些研究人员指出的那样，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）能够堆积在动脉中，从而导至心脏病和中风。出于这个原因，了解是什么导至这一点是有所帮助的。之前的研究已表明遗传因素在摄取含有LDL-C的食物会发生什么结果中起作用。但是，哪些遗传因素导至LDL-C在某些人的动脉中更多地堆积而在其他人的动脉中更少地堆积？在这项新的研究中，这些研究人员试图更多地了解这些遗传因素。

【6】Lancet Oncology首次发布中国大陆妇科肿瘤医生所主导的临床研究成果

doi：10.1016/S1470-2045(18)30349-8

中山大学肿瘤防治中心黄欣、蓝春燕教授团队最新卵巢癌研究成果近日于《Lancet Oncology》（柳叶刀·肿瘤）在线发表。这也是自国际医学界顶级肿瘤学杂志《Lancet Oncology》创刊以来，首次由中国大陆妇科肿

卵巢癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，其死亡率一直高居妇科恶性肿瘤的首位。2015年，中国约有52，100例新发病例，约有22，500名患者因此死亡。超过70%的患者在就诊时已为疾病晚期。

目前，晚期卵巢癌的标准治疗方式主要包括卵巢癌全面分期术/肿瘤细胞减灭术，以及术后以铂为基础的一线化疗。尽管20年多来，随着外科手术技能的提升，以及紫杉醇类、铂类和众多二线化疗药物的临床应用，卵巢癌患者的预后得到了明显的改善，但晚期患者的5年生存率仍然不足30%。大部分晚期患者在完成了标准的治疗后最终出现疾病复发。临床上，根据患者接受含铂方案的化疗后出现复发的时间不同，化疗结束6个月以后出现的复发为铂敏感型复发；化疗结束6个月以内复发的则为铂耐药型复发。

【7】Oncogene：中国学者发现胃癌诊断潜在标志物 或有助于胃癌诊断治疗

doi：10.1038/s41388-018-0402-1

胃癌是一种常见的癌症类型，也是癌症相关死亡中第二大类型，尽管目前已经在胃癌治疗方面取得很大进展，但胃癌病人的预后情况仍不乐观，如何提早诊断及时治疗并能够防止癌症复发是治疗胃癌的重大难题。

代谢紊乱是胃癌的一个显著特征，在最近发表在国际学术期刊Oncogene上的一项研究中，来自香港中文大学的研究人员发现在胃癌中CAB39L是肿瘤代谢的一个新调控因子。CAB39L在胃癌细胞系和胃癌组织中因启动子甲基化而发生沉默。

研究人员发现过表达CAB39L能够抑制胃癌细胞和胃癌小鼠模型的生长和进展，而敲低CAB39L则会促进肿瘤发生，这表明CAB39L作为肿瘤抑制因子发挥功能。从机制上来说，CAB39L能够与LKB1-STRAD复合体发生相互作用，诱导LKB1表达，导至AMPBα/β的磷酸化和激活。LKB1-AMPK在胃癌细胞系中激活具有肿瘤抑制作用，并且二甲双胍（AMPK激活剂）能够抑制缺失了CAB39L的胃癌细胞的生长。

【8】NATURE重大突破：世界首例长寿基因编辑猴模型在中科院诞生

doi：10.1038/s41586-018-0437-z

衰老是机体生理功能随时间逐渐退化的过程，是神经退行性疾病、动脉粥样硬化、糖尿病和恶性肿瘤等慢性疾病的最大风险因素。衰老进程由遗传和表观遗传因素共同调控，因此理解衰老的遗传和表观遗传基础是延缓衰老和防治衰老相关疾病的重要前提。

早在1999年，人们就发现Sir2基因具有延长酿酒酵母寿命的作用，因此被称为"长寿基因"。在啮齿类动物中，Sir2的同源基因SIRT6也被认为参与了衰老及寿命的调控：过量表达SIRT6能够延长雄性小鼠的寿命，而敲除SIRT6则会使小鼠表现出皮下脂肪减少、脊柱弯曲和变形、骨密度降低、肠道上皮受损、端粒缩短等加速衰老的表型，且小鼠寿命缩短至约1个月。由于SIRT6在功能上链接着表观遗传稳态、基因组稳定性和代谢调控，因此SIRT6被认为是经典的"长寿蛋白"，并成为人们试图延缓衰老的重要靶标。然而，迄今为止几乎所有SIRT6作为"长寿蛋白"的证据均来源于小鼠和其他低等模式生物，而SIRT6能否在灵长类动物中发挥类似的功能尚不清楚。

中国科学院干细胞与再生创新研究院等研究团队联合攻关，经过三年的不懈努力，首次实现了SIRT6在非人灵长类动物中的全身敲除，获得了世界上首例特定长寿基因敲除的食蟹猴模型。与SIRT6敲除小鼠表现的加速衰老表型明显不同，SIRT6敲除的食蟹猴在出生数小时内即死亡。多项分析结果显示，SIRT6敲除的食蟹猴未见加速衰老表型，却表现出严重的全身发育迟缓。

【9】Diabetes：清华大学李蓬院士揭示治疗肥胖的潜在新策略

doi：10.2337/db17-1452

代谢的平衡是靠组织、器官、细胞器和众多分子共同作用来维持的。Cidea和Cidec都是脂滴相关蛋白，能够分别促进棕色和白色脂肪组织进行脂质存储，之前许多研究对Cidea和Cidec参与肥胖发生的作用机制进行了研究。最近来自清华大学的李蓬院士课题组又对Cidea和Cidec如何参与机体能量消耗进行了更进一步研究，相关研究结果发表在国际学术期刊Didabetes上。

在这项研究中，研究人员在ob/ob小鼠体内敲除Cidea，Cidec或同时敲除这两个基因，同时借助缺失CIDE的细胞模型，对严重肥胖疾病情况下代谢调节过程进行了研究，并发现了维持代谢平衡和具有抗肥胖效果的新方法。

【10】Hepatology：上海生科院发现治疗脂肪肝和胰岛素抵抗的潜在新分子

doi：10.1002/hep.29926

近日，来自上海生科院的李于研究员课题组在国际学术期刊Hepatology上发表了一项最新研究进展，他们发现肝脏CREBZF分子可能是治疗脂肪肝和胰岛素抵抗的潜在靶点分子。

胰岛素是负责脂肪酸从头合成的重要调控因子，在肝脏中促进葡萄糖转化成脂质。但是胰岛素信号如何转导进入细胞并调节脂质合成还没有得到完全揭示。

在这项研究中，研究人员发现ATF/CREB家族成员CREBZF通过胰岛素-Akt信号途径发挥作用，是调节脂质合成的关键因子。研究人员观察到，在再进食过程中，Insig-2a出现表达下调，导至SREBP1c发生进一步加工促进脂质合成，但是Insig-2a表达下调的机制还不明确。