| 2018年5月31日/生物谷BIOON/---2018年5月份即将结束了，5月份Cell期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。 1.Cell：重磅！很多器官和组织正常发育根本不需细胞凋亡 doi:10.1016/j.cell.2018.04.036 在一项新的研究中，澳大利亚研究人员证实尽管细胞凋亡整体而言对健康发育是至关重要的，但是很多器官和组织并不需要细胞凋亡来正常发育。很明显，细胞凋亡在发育期间并不像之前认为的那样重要。这一发现可能重写我们对凋亡在胚胎发育和先天性出生缺陷中发挥作用的理解。这项还提示着细胞死亡过程发生异常可能导至一些常见的人类出生缺陷，如脊柱裂、心脏血管缺损和腭裂。相关研究结果发表在2018年5月17日的Cell期刊上，论文标题为“Embryogenesis and Adult Life in the Absence of Intrinsic Apoptosis Effectors BAX, BAK, and BOK”。论文通信作者为来自澳大利亚沃尔特与伊丽莎-霍尔医学研究所（Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research）的Francine F.S. Ke、Anne K. Voss和Andreas Strasser。  图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.04.036。 2.Cell：震惊！肠道细菌在生酮饮食的抗癫痫作用中起着关键作用 doi:10.1016/j.cell.2018.04.027 在一项新的研究中，来自美国加州大学洛杉矶分校的研究人员鉴定出在高脂肪低碳水化合物生酮饮食（high-fat, low-carbohydrate ketogenic diet）的抗癫痫作用中起着重要作用的特定肠道细菌。这项研究是首次建立癫痫易感性和肠道菌群---人体肠道中存在着的100万亿个左右的细菌和其他微生物---之间的因果关系。相关研究结果于2018年5月24日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“The Gut Microbiota Mediates the Anti-Seizure Effects of the Ketogenic Diet”。论文通信作者为加州大学洛杉矶分校综合生物学与生理学助理教授Elaine Hsiao博士。 Hsiao说，这种生酮饮食具有许多健康益处，包括对抗癫痫药物不作出反应的癫痫患儿遭受更少的癫痫发作。然而，人们对这种饮食如何帮助癫痫患儿一直没有给出明确的解释。在这项将小鼠作为更全面理解癫痫的动物模型的研究中，这些研究人员发现这种饮食在不到四天的时间内就会大幅改变肠道菌群，而且吃这种饮食的小鼠的癫痫发作显著减少。 为了测试肠道菌群对阻止癫痫发作是否是重要的，这些研究人员分析了生酮饮食对两种小鼠的影响：那些在无菌实验室环境中作为无菌饲养的小鼠，以及那些用抗生素治疗来杀灭肠道微生物的小鼠。论文第一作者、Hsiao实验室研究生Christine Olson 说，“在这两种小鼠下，我们发现生酮饮食不再有效地阻止癫痫发作。 这表明肠道菌群对这种饮食有效地减少癫痫发作是必需的。” 接着他们鉴定出两种类型的细菌---Akkermansia muciniphila和Parabacteroides，这种生酮饮食会增加它们的水平，而且它们在提供这种保护中发挥着关键作用。 有了这些新知识，这些研究人员研究了给予这两种细菌的无菌小鼠。Olson说，“我们发现如果我们能够一起给予这两种特定的细菌，那么我们就能够恢复生酮饮食对这种这些小鼠的保护作用。如果我们进给予这两种细菌中的一种，那么它们就不会阻止癫痫发作。这表明这两种不同的细菌当它们都存在时发挥一种独特的功能。” 这些研究人员测量了肠道、血液和海马体---一个在扩散癫痫中起着重要作用的大脑区域---中的数百种生化物质的水平。他们发现，这些在肠道菌群中的水平可通过生酮饮食加以提高的细菌会以影响海马体中的神经递质的方式改变肠道和血液中的生化物质水平。 这些细菌是如何做到这一点的？论文共同作者、Hsiao实验室博士后学者Helen Vuong 说，“这些细菌增加大脑中的γ-氨基丁酸（GABA）---一种沉默神经元的神经递质---相对于大脑中的谷氨酸---一种激活神经元使之放电的神经递质---的水平。” 3.Cell：适度照射太阳光让你更聪明？我国科学家发现很可能如此 doi:10.1016/j.cell.2018.04.014 太阳紫外线（UV）照射是皮肤癌的主要原因，但它也提供了一些健康益处，比如促进必需维生素D的产生和改善情绪。如今，一项新的研究报道紫外线还有一些意想不到的好处：增强学习和记忆功能。相关研究结果于2017年5月17日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Moderate UV Exposure Enhances Learning and Memory by Promoting a Novel Glutamate Biosynthetic Pathway in the Brain”。 在这项新的研究中，来自中国科学技术大学、中国科学院昆明动物研究所和中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心的研究人员发现在小鼠中，紫外线照射可激活一种增加大脑化学物谷氨酸产生的分子通路，提高它们的学习和记忆能力。 领导这项研究的中国科学技术大学生命科学学院教授熊伟（Wei Xiong）博士及其团队让剃光毛发的小鼠接受低剂量紫外线B（UVB）---导至人体晒伤的短波紫外线---照射2小时，然后对这些小鼠的单个脑细胞进行质谱分析。果然，接受紫外线照射的小鼠神经元中的尿刊酸水平增加，但是对照小鼠神经元中的尿刊酸水平则没有增加。 尿刊酸能够吸收紫外线，也因此可能保护皮肤免受太阳的有害影响。不过在肝脏和其他外周组织中，已知尿刊酸是一种在将组氨酸转化为谷氨酸的代谢途径中产生的中间分子。考虑到谷氨酸在大脑中起着一种兴奋性神经递质的作用，熊教授和他的同事们想要测试一下这种在神经元中观察到的紫外线依赖性尿刊酸增加是否可能与增加的谷氨酸产生存在关联。它确实如此。 接下来，熊教授和他的同事们证实在从接受紫外线照射的小鼠体内获取的大脑切片中，紫外线增加谷氨酸胺能神经元之间的电传递，但是对对照小鼠而言，这种情形没有发生。当这些研究人员抑制将尿刊酸转化为谷氨酸的尿刊酸酶（urocanase）活性时，这种紫外线诱导的效应被阻止，这就表明尿刊酸确实是紫外线诱导的谷氨酸能活性增加的调节物。 最后，熊教授和他的同事们证实相比于未接受紫外线照射的小鼠，接受紫外线照射的小鼠在运动学习和识别记忆任务方面表现得更好。如前所述，利用尿刊酸酶抑制剂处理这些接受紫外线照射的小鼠会阻止紫外线引起的学习和记忆能力改善。将尿刊酸直接注射到未接受紫外线照射的小鼠体内也会类似地促进在那些接受紫外线照射的小鼠中观察到的学习和记忆能够改善。 4.Cell：发现HIV如何两面下注，有望开发出新的疗法 doi:10.1016/j.cell.2018.04.005 当HIV病毒感染细胞时，它需要作出一个决定：它是处于活跃状态并开始增殖，还是处于不活跃状态，潜伏在细胞中。 HIV从保持活跃状态和休眠状态（或者说潜伏状态）中受益。这种活跃状态允许这种病毒扩散并感染更多细胞，而这种潜伏状态能够允许这种病毒通过长时间潜伏存活下来。尽管处于活跃状态的HIV病毒能够被抗病毒药物杀死，但是处于潜伏状态的HIV病毒等待时机，并在患者停止服用药物时快速地被重新激活。鉴于这种潜伏的病毒无法通过目前的疗法加以治疗，因此它代表着治愈HIV感染的一个主要障碍。 为了表达基因，HIV使用了一种被称作选择性剪接的机制，这种机制允许这种病毒切割它的基因组片段，并以不同的组合组装它们。通过观察单个细胞随着时间的推移发生的变化，这些研究人员发现HIV劫持一种奇特的剪接方式来调节随机的噪音。这种对噪音的调节决定着这种病毒是否稳定地保持活跃或潜伏。  图片来自CC0 Public Domain。 这项研究证实HIV有目的地保存一种非常低效的过程，而且通过校正它，科学家们可能显著地破坏这种病毒。这些发现可能揭示出用于开发新的HIV治愈策略的之前未被探究的靶标。 5.Cell：揭示玉米破坏孟德尔定律之谜 doi:10.1016/j.cell.2018.03.009 正如19世纪奥地利植物学家格雷戈尔-孟德尔（Gregor Mendel）首次描述的那样，现代遗传学的基础是基因以一种可预测的方式传递给后代。他确定了基因是成对存在的，一对基因中的每一个都有相同的机会传递给下一代，这就是著名的孟德尔定律。但是，在极少数情况下，细胞中的染色体能够欺骗这个过程并以较高的频率传递给下一代。 可能令人吃惊的是，许多“传家宝”玉米品种就含有这样的行骗者。一条被称为异常染色体10（Abnormal chromosome 10, Ab10）的染色体在减数分裂过程中欺骗花朵中的雌性器官，这就使得它在大约75%的时间里而不是正常的50%的时间里传递到下一代。 如今，在一项新的研究中，美国佐治亚大学遗传学教授Kelly Dawe及其团队发现Ab10含有一组编码特定马达蛋白（motor protein）的基因。这些马达蛋白结合到染色体上并主动地将它们拉到生殖卵细胞中。这些马达蛋白仅在Ab10表面上发现到，它们使得Ab10染色体能够绕过孟德尔定律并被传递给50%以上的后代。相关研究结果发表在Cell期刊上，论文标题为“A kinesin-14 motor activates neocentromeres to promote meiotic drive in maize”。 6.Cell：震惊！肠道细菌以性别特异性的方式影响大脑中的免疫细胞 doi:10.1016/j.cell.2017.11.042 在一项新的研究中，来自新加坡科技研究局（A*STAR）和法国巴黎文理研究大学的研究人员发现小鼠大脑中的免疫细胞对肠道细菌变化作出不同的反应，这种反应差异取决于小鼠是雄性还是雌性，以及它是小鼠胎儿还是成年小鼠。这一发现对大脑发育和疾病产生潜在的影响。相关研究结果发表在Cell期刊上，论文标题为“Microbiome Influences Prenatal and Adult Microglia in a Sex-Specific Manner”。论文通信作者为新加坡科技研究局的Florent Ginhoux和巴黎文理研究大学的Sonia Garel。 近期，科学家们已发现越来越多的证据证实我们消化系统中的细菌（统称为微生物组）能够通过它们产生的代谢产物影响大脑。 在这项新的研究中，这些研究人员发现，这种影响从大脑一直延伸到子宫。通过进行显微镜观察和基因组分析，他们证实在小鼠中，母鼠中的微生物组缺乏会影响发育中胎儿的小胶质细胞，即中枢神经系统中的主要免疫细胞群体之一。 这种对小胶质细胞的影响在雄性小鼠胎儿中要比雌性小鼠胎儿中更加明显。相反地，在成年小鼠中，雌性小鼠要比雄性小鼠对微生物组的缺乏或通过使用抗生素导至的微生物组损耗更加敏感。 这些研究人员迄今为止仍不确定是什么导至这种差异。Ginhoux说：“在发育早期，还没有真正明确的机制来解释为何雄性小鼠对这种变化如此敏感。我们认为可能存在一个关键的发育窗口，在这个发育窗口期间，细胞对环境变化（这里以微生物组缺乏为例）非常敏感。” 7.Cell：重磅！科学家有望利用维生素D来治疗糖尿病 doi:10.1016/j.cell.2018.04.013 据美国CDC数据显示，如今在美国有2700多万2型糖尿病患者，随着人口老龄化的增加及过重和肥胖人群比例的不断增加，2型糖尿病患者的数量还会一直增加。近日一项刊登在国际著名杂志Cell上的一篇研究报告中，来自索尔克研究所的研究人员通过研究开发了一种潜在的方法，通过保护机体胰腺中的β细胞来有效治疗糖尿病，胰腺中的β细胞能够产生、储存并且释放胰岛素，当其功能失调时就无法制造胰岛素来控制机体的血糖水平，从而就会有害机体健康，甚至会诱发个体死亡。 文章中，研究人员利用维生素D实现了他们治疗糖尿病的目标，他们对细胞模型和小鼠模型进行研究发现，维生素D能够有效治疗机体中损伤的β细胞，同时本文研究还提出了关于基因调节的新见解，或能用来开发治疗诸如癌症等其它疾病的新型疗法。利用来自胚胎干细胞中的β细胞，研究人员鉴别出了一种名为iBRD9的化合物，该化合物能够增强维生素D受体的激活，当其与维生素D结合时就能改善β细胞的存活率。 研究人员进行了一项筛选试验来寻找能改善培养皿中β细胞存活率的特殊化合物，随后他们在糖尿病小鼠模型中检测了化合物iBRD9和结合维生素D的作用效果，结果表明，新型疗法组合能够将动物模型体内的葡萄糖水平调节至正常水平。研究者Zong Wei博士表示，开始研究时我们试图阐明维生素D在β细胞中所扮演的关键角色，对糖尿病患者的流行病学调查数据显示，血液中高水平的维生素D或与低风险的糖尿病直接相关，但我们并不清楚其背后所涉及的分子机制，我们很难单独使用维生素来保护β细胞免受伤害，如今我们已经想到方法如何利用上述关联来进行相关研究了。 维生素D和糖尿病风险之间的关联背后所涉及的分子机制实际上与基因转录有关，即基因如何转录成为蛋白质，当将化合物iBRD9与维生素D相结合后就能特殊基因的表达水平要比疾病细胞中更多一些；研究者Michael Downes说道，激活维生素D受体的表达或能诱发基因的抗炎性功能，从而帮助细胞在压力状况下存活，而利用在实验室中开发的特殊筛选系统，我们就能鉴别出关键的关节来促进维生素D通路的超级激活。 8.Cell：肿瘤耐药新突破！这种新疗法竟然专门杀伤耐药黑素瘤细胞！ doi:10.1016/j.cell.2018.04.012 本文研究亮点：1）BRAF抑制剂抵抗型黑素瘤的ROS水平升高；组蛋白脱乙酰化酶抑制剂会通过抑制SLC7A11来增加ROS水平；BRAF抑制剂抵抗性引起对组蛋白脱乙酰化酶抑制剂的易感性；在病人体内，组蛋白脱乙酰化酶抑制剂会选择性杀伤耐药细胞。 采用BRAF和MEK激酶抑制剂治疗BRAF（V600E）突变的黑素瘤总是会产生耐药性，这通常由于有丝分裂元激活蛋白激酶（mitogen activated protein kinase ，MAPK）通路再次激活导至。为了找到适合这些病人的新疗法，来自荷兰肿瘤研究所等机构的研究人员在Rene Bernards教授的带领下试图找到MAPK抑制剂抵抗性黑素瘤病人获得的缺陷。 研究人员发现对BRAF+MEK抑制剂的耐受性与ROS水平升高有关。随后研究人员采用组蛋白脱乙酰化酶抑制剂伏立诺他抑制SLC7A11，结果导至耐药细胞中ROS的水平升高到致命水平，这导至只有耐药细胞才会发生凋亡。采用伏立诺他治疗患BRAF抑制剂抵抗型黑素瘤的小鼠可以使肿瘤发生显著的消退。 9.Cell：新研究阐明大脑干细胞的身份 doi:10.1016/j.cell.2018.03.063 人神经系统具有复杂的结构，它将来自大脑的电信号发送到身体的其他部位，使我们能够移动和思考。不幸的是，当脑细胞因创伤或疾病遭受损伤时，它们不会自动地再生。这能够导至永久性残疾。但是在大脑内有少量干细胞持续存在到成年期，这就为修复受损的大脑提供了一种可能的新细胞来源。在一项新的研究中，来自加拿大卡尔加里大学的研究人员阐明了表现出神经干细胞功能的脑细胞的身份。  图片来自CC0 Public Domain。 在这项研究中，这些研究人员开发出一种新方法，它允许他们特异性地对成年大脑内的室管膜细胞进行标记，但不会对星形胶质细胞神经干细胞进行标记。Biernaskie说，这项研究不仅阐明了成体神经干细胞的身份，还为研究室管膜细胞的功能和它们在维持正常大脑功能中的作用提供了一种新的模型。 10.Cell:开发出基于CRISPR的方法研究lncRNA的功能 doi:10.1016/j.cell.2018.03.052 如今，在一项开创性的研究中，来自美国贝丝以色列女执事医学中心等研究机构的研究人员开发出一种新方法来鉴定和确定lncRNA在急性髓细胞白血病（AML）对化疗药物产生耐药性中所起的功能作用。这种新技术将来自公开可获得的药理学数据库的信息与前沿的CRISPR技术相结合，筛选影响治疗反应的编码基因和非编码基因。总而言之，这种全基因组筛查平台可用于鉴定和确定与许多健康情况相关的lncRNA的功能。相关研究结果发表在2018年4月19日的Cell期刊上，论文标题为“An Integrated Genome-wide CRISPRa approach to Functionalize lncRNAs in Drug Resistance”。论文通信作者为贝丝以色列女执事医学中心的Pier Paolo Pandolfi教授。 Pandolfi和同事们着重关注控制阿糖胞苷（Cytarabine, Ara-C）耐药性的遗传学特征。阿糖胞苷是治疗AML的一种金标准化疗药物，然而30%～50%的AML患者会产生耐药性。在这项多步骤研究的第一阶段，这些研究人员将来自两个公开可获得的数据库---癌症靶点发现与开发（Cancer Target Discovery and Development）数据库和癌细胞系百科全书（Cancer Cell Line Encyclopedia）数据库---的信息进行交叉参考，以便鉴定出似乎与760种不同的细胞系对阿糖胞苷的敏感性和耐药性相关的基因。 为此，Pandolfi和同事们将生物信息学研究工作转移到体内测试。他们进行基于CRISPR的高通量筛选，以便独立地评估哪些基因可能决定着阿糖胞苷耐药性。这种CRISPR技术允许这些研究人员一次分析成千上万个编码基因和lncRNA，并可激活感兴趣的基因。这些研究人员随后利用阿糖胞苷处理细胞来观察这些基因如何作出反应。基因富集的丧失表明它在药物敏感性中发挥作用; 增强的基因富集意味着它介导耐药性。（生物谷 Bioon.com） |
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