CJCP | 临床试验尿液成瘾药物筛查探讨

金玉其质

妙药良研

6185字 | 9分钟阅读

临床试验是新药研究开发的必经阶段，对评价新药的疗效和安全性起着无可替代的作用，而实施科学合理的尿液成瘾药物筛查(以下简称尿筛)是保障受试者的安全、试验结果准确可靠的必要措施之一。目前，在大多数新药Ⅰ期临床试验和生物等效性(BE)试验的试验方案中均涉及尿筛，但不同的临床试验方案对尿筛的种类略有不同。本文结合北京大学第一医院Ⅰ期临床试验研究室开展的13个临床试验项目尿筛品种：包括苯二氮类、巴比妥类、吗啡、甲基安非他明、美沙酮、可卡因、三环类抗抑郁药、氯胺酮、四氢大麻酚酸、苯环已哌啶。探讨分析尿筛阳性受试者的纳入对临床试验的风险，从而建立科学的尿筛流程，旨在提高临床试验受试者的安全以及试验结果的准确可靠性。

1 成瘾性药物对临床试验的风险

1.1 较强的药物不良反应和成瘾性

新药Ⅰ期临床试验中不良事件/药物不良反应的关联性分析和评价药物安全性是关键环节，其直接影响试验结果的科学性和可靠性。研究者在进行一项新药物临床研究时，尽可能地排除非试验药物相关的不良事件的发生。这些药物常见的药物不良反应如下：

吗啡类药物 多种中枢抑制作用，反复使用该类药物将引起机体耐受成瘾，成瘾的症状包括：焦虑、心境恶劣、出汗、流泪、流涕、恶心或呕吐、腹泻、痛性痉挛、肌肉疼痛、发热和失眠等。

甲基安非他明 是一种拟交感胺物，具有典型的中枢兴奋作用，常表现为不安、头昏、震颤、腱反射亢进、易激惹、烦躁、偏执性幻觉或惊恐状态。

三环类抗抑郁药 以外周性抗胆碱能药物不良反应为常见，如便秘、视物模糊、排尿困难和体位性低血压。对心脏的毒性较大，可引起心肌损害。此外，还可诱发躁狂、双手震颤及抗胆碱能性谵妄状态等药物不良反应。

苯二氮类药物 出现不同程度的头晕、嗜睡、乏力、反应时间延迟、运动不协调、精神和精神运动障碍、思维障碍、口干苦味、发音困难、逆行性遗记，甚至出现急性运动失调、语言不清、肌无力甚至昏迷抑制等一系列不良症状。

巴比妥类药物 普遍性中枢抑制药物，具有潜在成瘾性，呼吸抑制作。抑制平滑肌的运动，还能直接作用于心肌和迷走神经末梢，使呼吸减慢和血管血压降低，而且可以抑制新陈代谢，使体温减低等。

可卡因 一般仅影响个体的进食与睡眠，产生易激惹、注意力涣散等轻微异常，可能导至严重的神经、精神损伤，并出现神经系统并发症，包括缺血性卒中、蛛网膜下腔出血和脑出血、头痛、晕厥、癫痫发作和死亡。

美沙酮 为μ阿片受体剂激动药，其药物不良反应主要是呼吸抑制，还有减低平滑肌活动、便秘。美沙酮可以使周围血管扩张，促进组胺释放，导至包括瘙痒、脸红、红眼睛、出汗和/或直立性低血压等药物不良反应。

氯胺酮 可能出现精神异常，甚至出现谵妄，会引起心律失常、心动过速、高血压、眼压增高、厌食症、恶心、呕吐等胃肠反应。

大麻 能引起幻视、焦虑、抑郁、情绪突变等精神症状。大麻会损害肝、肾功能、免疫系统功能，还可诱发精神错乱、偏执狂和妄想型精神分裂症等中毒性精神病。同时，大麻还具有精神依赖性发生轻度或中度的戒断反应，这些反应和症状包括震颤、出汗、恶心、腹泻、烦躁不安、厌食以及睡眠障碍等。

苯环已哌啶 会引起耳红面赤，大量发汗、动脉血管温和舒缓、痛感解除、肌肉动作失协调、双重视觉形象、昏迷、恶心、呕吐。

在药物临床试验中，如受试者纳入条件未得到严格控制，可增加不良事件或严重不良事件与药物之间关系判断的不确定性，从而不能对试验药物的安全性进行客观地评估。这不仅增加临床试验的风险和难度，也使药品注册上市的过程受阻。

1.2 药物相互作用

在进行药物临床试验时，当入组的受试者有服用违禁药品，合并用药则是另一个高风险因素。因为药物间相互作用可能改变试验药物药代动力学/药效学(PK/PD)的相互关系，能引起某些试验药物代谢发生变化。这可能导至药物或其代谢物在血液或组织中浓度水平以一个数量级或以上的降低或升高，也可能导至毒性代谢物的生成或毒性原型药物暴露量水平的升高。这些暴露量水平的较大变化可使一些药物和/或其活性代谢物的安全性和有效性特征发生重要的变化。常见的药物相互作用如下：

安非他明 会使三环和交感神经药物活性增强，能抑制肾上腺能受体阻滞药，可以抵消抗组胺镇静药的镇静作用，促进去甲肾上腺素和其他单胺类肾上腺素神经末梢的释放，可延缓肠道吸收乙琥胺类药物。

吗啡 能增强香豆素类药物的抗凝血作用；与西咪替丁合用，可能引起呼吸暂停，精神错乱；与吩噻嗪类、镇静催眠药、单胺氧化酶抑制药、三环抗抑郁药、抗组胺药等合用，可加剧及延长吗啡的抑制作用。

三环类抗抑郁药 使抗胆碱药、抗组胺药，抗胆碱作用加强。雌激素类能使三环类抗抑郁药合用时，药物不良反应增强，抗抑郁效能降低；与单胺氧化酶抑制药合用时，可产生高血压危象；与肾上腺素能受体激动药合用时，可产生严重高血压和高热；三环类抗抑郁药能降低抗惊厥药癫痫阈值。

巴比妥类药物 巴比妥类药物与抗凝药、避孕药、皮质激素、洋地黄类(包括地高辛)、奎尼丁、茶碱及其他肝代谢药物合用时，可诱导肝微粒体酶促进这些药物的代谢和首过作用，使之降效；与苯妥英钠合用时，PD上两者作用相加，PK方面两者的代谢均可加速，出现复杂的相互作用；与中枢抑制药、乙醇、全麻药、单胺氧化酶抑制药合用时，药效加强。

苯二氮类药物 会使中枢抑制药作用加强，普萘洛尔代谢加速，左旋多巴疗效下降；与抗高血压药、利尿药合用时，降压作用增强；与卡马西平合用时，两者的代谢均加速，血药浓度低于正常。

美沙酮 和肝药酶抑制药(如大环内酯、红霉素)、蛋白酶抑制药(如利托那韦、氟康唑)、一些选择5-羟色胺再摄取抑制药(SSRIs，如舍曲林、氟伏沙明)合用时，会升高美沙酮的血药浓度。与中枢神经抑制药合用时，会增加低血压、呼吸抑制、深度镇静、昏迷等风险。与抗胆碱能药物合用时，可能增加尿潴留的风险和/或严重便秘，可能导至麻痹性肠梗阻。

四氢大麻酚酸 和细胞色素P450 2C9(CYP2C9)抑制药(如胺碘酮、氟康唑)、CYP3A4酶抑制药(如酮康唑、克拉霉素、红霉素)合用时，会使四氢大麻血药浓度增高。四氢大麻可能会取代或增加高蛋白结合药物(华法林阻凝药、环孢素、两性霉素B)血液中的游离部分。

药物或其代谢产物的消除通常通过代谢(常在肝或肠黏膜)和排泄(常在肾和肝)。代谢性的药物相互作用，能显著改变受试药物的PK参数，从而影响试验药物在人体内的吸收、分布、代谢、排泄的特征。如肝药酶诱导药和巴比妥类药物能显著加快经肝代谢的药物。一些肝药酶抑制类试验药物会影响四氢大麻、美沙酮等药物的代谢，会增加这类药物不良反应的风险。另外药物的相互作用会导至PD的叠加或减低，这种现象并非完全PK相互作用所致的(如奎尼丁和三环类抗抑郁药对QT间期的叠加作用)。由于药物Ⅰ期试验是首次人体试验，潜在的药物相互作用也是一个高风险因素。尿液滥用药物筛查是有效避免影响试验药物安全性和有效等观察指标的有效措施之一。

1.3 对实验室检查和生命体征的影响

实验室检查和生命体征是评价受试者身体状况的一个重要指标，也是筛查确定受试者是否能够入组的关键操作。这类药物在一定程度上会影响受试者的检查指标，如吗啡对血清碱性磷酸酶、内氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶、胆红素、乳酸脱氢酶的检测有一定影响，24h内检测这些指标可能会出现假阳性结果。安非他明可以引起血浆皮质激素水平的显著升高，这个晚上增加是最大的，对脑电图也有影响。苯二氮类药物会引起低血压、高血压或心动过速，另外会引起血小板减少症。巴比妥类药物会引起低血压、心动过速。美沙酮会短暂升高血清淀粉酶。三环类抗抑郁药具有血清学毒性(如白细胞减少、粒性白血球缺乏症、血小板减少症和全血细胞减少症)，还会引起体温升高，以及导至异常心电图等。

目前，国内外许多临床试验仍较多地依赖实验室检查为主的生物学指标和患者的临床症状或体征的改善来证明临床措施的效能。如降压药物的临床获益，常被认为是降低或延迟“终点事件”(心脑血管事件)的发生，在临床试验中，是用替代指标“血压降低值/血压达标”来评价药物的疗效。当要纳入这类患者作为试验对象来证明试验药物的效能时，要考虑受试者是否有滥用药物，而出现假阳性结果对试验造成干扰。

2 成瘾性药物筛查的方法及试剂盒的选择

问诊是临床试验中了解受试者是否服用滥用药物的最直接方法，但受受试者的主观因素影响，有时受试者为了能入组，会刻意隐瞒某些事实。而体外诊断试剂能客观反应受试者是否有药物滥用。目前，国内常用的药物滥用筛查检测试剂为应用免疫胶体金技术(ICT)的定性检测试剂，用于药物滥用的初筛。但各种成瘾性药物可检出阳性的时间段会有较大的个体差异，其代谢速度和检测结果与服药个体、用药途径(抽吸、口服、注射)和每次的用药量有较大的关系。为保证尿筛结果的准确、可靠，临床试验应选择国内外注册上市的，临床普遍认为质量较好的检测试剂盒来做筛查。目前，国家食品药品监督管理总局(CFDA)已注册的滥用药检测试剂盒(胶体金法)种类及数量如下：吗啡检测试剂盒(胶体金法)43种、甲基安非他明检测试剂盒(胶体金法)42种、氯胺酮检测试剂盒(胶体金法)41种、四氢大麻酚酸检测试剂盒(胶体金法)23种、安非他明检测试剂盒(胶体金法)13种、可卡因检测试剂盒(胶体金法)13种、苯二氮检测试剂盒(胶体金法)7种、美沙酮检测试剂盒(胶体金法)5种、丁丙诺非检测试剂盒(胶体金法)3种。

鉴于临床试验尿筛品种多样，也为了使临床试验进程更加有效率，研究者尽量使用多联检测试剂盒对受试者尿液进行筛查。但临床试验中可选择的多联检测试剂盒的种类和数目还是很有限的，从而给很多申办方在选试剂盒方面造成了极大困扰。所以本文提供已在CFDA注册上市的多联检测试剂盒厂家，供大家参考：

吗啡/甲基安非他明/氯胺酮/四氢大麻酚酸/(二)亚甲基双氧安非他明联合检测试剂盒(胶体金法)：北京库尔科技有限公司、杭州博拓生物技术有限公司、艾博生物医药(杭州)有限公司、艾康生物技术(杭州)有限公司、上海八通生物科技有限公司、中肽生化有限公司、杭州隆基生物技术有限公司、上海凯创生物技术有限公司、上海荣盛生物药业有限公司。

吗啡/甲基安非他明/氯胺酮/亚甲二氧基甲基安非他明/可卡因联合检测试剂盒(胶体金法)：上海凯创生物技术有限公司。

吗啡/甲基安非他明/氯胺酮/(二)亚甲双氧基甲基安非他明/四氢大麻酚酸/卡因可联合检测试剂盒(胶体金法) ：上海凯创生物技术有限公司、杭州莱和生物技术有限公司。

根据2012年2月至2017年8月北京大学第一医院药物Ⅰ期临床试验研究室统计；期间筛选受试者共3651人次，筛选失败的有2581人次，其中尿液滥用药物筛查阳性的有37人次，占筛选失败的1.44%。巴比妥类26人次、苯二氮类4人次、吗啡3人次、三环类抗抑郁药2人次、苯环已哌啶1人次、甲基安非他明的1人次。

3 讨论

尿液滥用药物筛查已经成为药物临床试验关注的问题。为保障尿筛科学、规范，保证药物临床试验质量，申办方和研究者在制定临床试验方案时要根据临床试验药物的特点，确定可能全的尿液药物筛查品种，选择灵敏度高，专一性强的，符合临床试验要求的尿筛检测试剂盒。避免由滥用药物引起的不良事件、药物间相互作用、生命体征或检查指标偏正常值对试验的影响。

对于阳性率高的巴比妥类、三环类抗抑郁药等，目前国内还没有相关的检测试剂盒的注册，但巴比妥类、三环类抗抑郁药不仅有强的药物不良反应，而且药物间的相互作用非常广泛，对临床试验结果影响较大，应是所有药物临床试验都应该筛查的成瘾性药物。对于这种情况，研究者应参考国外厂家、公安部门、禁毒机构、临床试验中心认可度高的检测试剂盒，如北京库尔科技有限公司(巴比妥类检测试剂盒)、中肽生化有限公司(巴比妥类检测试剂盒)等。

对于药物Ⅰ期临床试验，尿液成瘾性药物筛查不仅需要在筛选期进行，受试者入住病房时也需要筛查。这是为防止受试者不在试验中心时，不受控制而服药或滥用药物。而药物Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验，目前涉及需要尿筛的临床试验方案项目较少，但药物Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验不仅筛选的受试者多，而且需要评价药物的疗效和进一步观察药物的安全性。所以建议药物Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验在试验方案设计时加入尿筛。尿筛不仅要用于受试者的筛选，在受试者定期回访时也建议对受试者进行尿筛。

对于临床试验机构，要建立完善的尿液成瘾药物筛查的标准操作流程(SOP)，检测前应仔细阅读检测试剂盒的使用说明，正确实施尿液成瘾性药物的检测步骤并判断结果。如果不能立即检测，尿液可以置于2~8℃冰箱，但不能超过48h。为了保证尿筛结果的可溯源性，应在尿筛检测板上标记方案名称缩写、受试者编号、检测时间、操作者等信息，待尿筛检测板显示尿筛结果时，拍照打印后保存。

作者：刘雄飞（北京大学第一医院，中国药科大学基础医学与临床药学院），许俊羽（北京大学第一医院），赵侠（北京大学第一医院，中国药科大学基础医学与临床药学院），周颖（北京大学第一医院），崔一民（北京大学第一医院）

选自：中国临床药理学杂志 第34卷 第3期 2018年2月(总第257期)