测序史里程碑：科学家首次从 7000 年的牙齿中获得乙肝病毒DNA

七千年前，在德国中心的一个小村庄里，一位年轻男子在地上静静地躺着，已经没有了呼吸。他大约25到30岁，可能是一位农夫。当时的人们并不知道他为什么这么年轻就去世了。多亏现代强大的基因技术，能为七千年后的我们还原事情的真相--乙肝病毒感染了他的肝脏，终结了一段生命。

科学家们是如何穿越时空找到死因的呢？就在本周，科学家们用测序技术得到了迄今为止最古老的病毒DNA--乙肝病毒的一段序列；而这段序列就取自这位年轻死者的牙齿。这顿时在学界引起轰动，要知道，虽然过去几十年来，人们逐渐能通过牙齿和骨头测得人类的DNA，近几年来，人们又能从牙齿和骨头中提取出麻风和疟疾等细菌DNA，但因为病毒的基因序列小而易降解，人们最多只能得到几百年前的基因序列，更别说是七千年前的了。这一发现，可以说在测序史上立下了一个里程碑。

更有趣的是，这个序列是同时被两个研究小组测得，原材料来自不同的地理位置——这让流行病学家跃跃欲试，因为他们可以借此机会调查这个古老的病毒在欧亚大陆的传播特征了！

第一个小组由来自德国的Ben Krause-Kyora和Johannes Krause领导。他们得到了三段分别来自7000年前、5000年前和1000年前的乙肝病毒序列，把结果先刊登在了bioRxiv上。

另一个小组来自哥本哈根大学，由Eske Willerslev领导。他们得到了12段跨越铜器时代（公元前2500年）至中世纪的乙肝病毒序列，并把结果发表在了《Nature》杂志上。

DT君在这里补充一句，之所以科学家们能够通过牙齿和骨肉测的病毒序列，是因为乙肝病毒进入人体后能通过血液循环到达全身各处，并在骨头中沉积。这就使得病毒序列能“侥幸”保存下来，被我们所发现。

但是，科学家们测得的乙肝病毒好像有些奇怪，它们的序列更接近现如今能感染黑猩猩和大猩猩的亚种，而不太像如今能感染人类的亚种。科学家们在五段序列中都发现了上述结果，这些序列来自两个研究组，在空间和时间上都有较大的差异性，分布于德国到波兰，7000前到3800年前。这种病毒几千年前在人类群体中肆虐，后来却像是突然间转移了目标，把其功力对准了猩猩们。未解的谜题是，到底是人类感染了猩猩，还是猩猩感染了人类？这个病毒传播范围有多大？与此同时，科学家们却在亚洲中部找到了与现如今感染全人类的乙肝病毒相似的古老的亚种。这个亚种和当时欧洲流行的亚种又有何区别的？这些都是个谜。

来自多尔蒂研究所的病毒学家Margaret Littlejohn对此评论道，“这项研究很有趣，但是感觉随之而来的是更多的谜团。”Margaret的研究领域即为乙肝病毒的起源和进化。

这个发现也让人们联想到了原始人类DNA。过去的“走出非洲”理论，是说人类起源于非洲，并从非洲迁移到世界各处；但是随着测序技术的发展，人们发现不仅只有一群“走出非洲”的人，而是在非洲源源不断的产生了一波波不同的人种，不断地向外迁移，甚至有些人会再迁移回非洲。而这些由非洲向外“发散”的种族们，在世界各地不断的被新的种族所“取代”，最终的最终活下来并繁衍的便是现在的我们，而大部分种族面临的是灭亡。听起来，是不是很像乙肝病毒的种族进化史呢？

这还不是最令人吃惊的。Krause-Kyora说，现在乙肝病毒的遗传多样性，相比古老的乙肝病毒真是九牛一毛。而Willerslev则表示，我们可以利用这种多样性来预测未来乙肝病毒的进化。“这些数据提供了过去病毒可能的变异型，而在未来这些变异型可能再度出现。”乙肝病毒的传染率，在全球范围内从英国的0.01%到南苏丹的22.38%不等，但是加在一起，一年之内就能夺走90万人的性命，预测其变异对治疗该疾病至关重要。

古DNA研究专家Hendrik Poinar则为实验提供了进一步的设想，他表示人们也许可以复活这些不同基因型的病毒，并进行动物实验来测试其分别是如何影响机体的。这些病毒亚种是毒性更强，还是更温和？它们是否有周期性，或能导至特定的疾病？

两个团队都选择乙肝病毒作为研究对象是有原因的。首先，乙肝病毒的遗传信息储存在DNA中，这样人们就可以用成熟的古DNA测序技术来得到序列，而相比之下RNA易降解，目前没有很好的古RNA测序技术。其次，乙肝病毒导至的是慢性感染，这样就可以让病毒有充分的时间跑到人体的骨头中储存起来。

但是科学家们也在考虑其他病毒，比如疱疹病毒、能导至感冒的腺病毒、痘病毒等。重新从骨骼中提取病毒DNA很困难，但幸好，人们可以从“废弃产物”中翻翻看。DNA并非直接从已经分离的病毒、细菌、人体组织中提取的，而是多种来源的DNA混杂在一起，被“一视同仁”的切成小段。如果我们最后需要的是人类DNA，就像拼图一样，把来自人的DNA片段拼接到一起。这个过程中，没有用到的DNA材料，就叫做“废弃产物”，而这些废弃产物中或许隐藏着大量的信息。如果人类DNA能告诉我们死者是谁，病原体DNA能还原死者死前经历了什么、他们的死因，那么或许也可以通过病原传播揭露两个不同种族的关系，即便这两个种族间没有杂交过。

Willerslev说，他们现在的工作是把过去样本重新拿出来，这一次不是分析其中人类的DNA，而是各种病毒的。“我能说至少10%的样本中含有病原微生物，并且光看牙齿样本，至少50%有各种各样的口腔感染。这些感染并非致死性的，但显然它们对人体没有什么好处，”他说。“这背后隐含的，是过去人们在饱受着各种疾病的折磨。这着实打破了我对铜器时代浪漫的幻想。”

参考：https://www.theatlantic.com/science/archive/2018/05/a-7000-year-old-virus-sequenced-from-a-neolithic-mans-tooth/559862/

来源：DeepTech深科技  

作者：王冠鸿