Nature：破解保守性细菌细胞壁构建蛋白RodA的结构

图片来源：Janet Iwasa/Harvard Medical School

近日，哈佛大学的科学家报告称，他们发现细胞壁有一个被忽视的弱点：一类造壁蛋白显示出一个空腔，这一空腔或可被抗生素靶向。相关结果于3月28日被发表在Nature杂志上。论文的通讯作者是哈佛医学院生物化学和分子药理学副教授、高级研究员Andrew Kruse。

2016年，该研究小组发现，一个调节细胞分裂和细胞形状的蛋白家族（即SEDS）有一种构建细菌细胞壁的技能。不过，由于科学家们对它们的分子结构知之甚少，因此一直没有任何攻击这类蛋白的方法。现在，这项新发现预示着SEDS在灰色地带享受的保护可能很快就会消失了。

发现空腔

哈佛大学的科学家们表示，他们扩展了早期的研究，确定了原始的SEDS蛋白RodA是肽聚糖聚合酶，同时，他们指出了RodA的一个弱点。

文章作者写道：“我们报道了嗜热栖热菌（Thermus thermophilus）RodA的晶体结构，分辨率为2.9 Å，该结构揭示了具有大的细胞外环的十次跨膜折叠，其中一个部分是无序的。此外，RodA在跨膜区含有高度保守的空腔，使人联想到跨膜受体中的配体结合位点。”

这个空腔吸引了科学家的注意，因为它面向蛋白质的外表面。腔体的大小和形状，以及它可以从外部进入的事实，使它成为一个特别吸引人的药物靶点。哈佛医学院微生物学和免疫生物学教授、论文合著者之一David Rudner博士说：“令我们兴奋的是，该蛋白质有‘一个相当分散的口袋’（空腔），看起来很容易被一种药物有效地靶向，这种药物会与它结合并干扰蛋白质完成工作的能力。”

实验验证

在一系列的实验中，研究人员改变了两种细菌的RodA结构，这两种细菌是构成大多数致病细菌的教科书级代表。一种是大肠杆菌，它属于革兰氏阴性菌，具有双细胞膜，因其在微生物学中对染色试验的反应而得名。另一种是枯草芽孢杆菌，一种属于革兰氏阳性菌的单膜生物。

诱变实验表明，该空腔的扰动在体外和体内都消除了RodA功能，表明该空腔是催化必需的。当研究人员对两种细菌RodA的空腔结构进行了轻微的改变时，蛋白质就失去了工作能力。RodA结构被破坏的大肠杆菌和枯草芽孢杆菌细胞迅速扩大且变成畸形，最终破裂并泄漏其内容物。

研究意义

Andrew Kruse指出：“我们的最新发现揭示了RodA的分子结构，并确定了新抗菌药物可以结合并破坏其工作的靶点。”

Nature文章的作者们总结道：“高度的序列保守性、对突变的耐受性和中心腔周围残基的催化重要性证实了RodA蛋白的空腔在肽聚糖聚合中具有关键作用，这也将使其成为抗生素开发的主要靶标。”

责编：艾曼

参考资料:

Antibiotics May Have New Way to Tear Down Bacterial Walls