【为罕见病发声】信诺佰世赵倩博士：技术联合助力罕见病嫌疑基因现身

2018年2月27日-3月1日，国际罕见病前沿分析研讨会在上海华东师范大学闵行校区举行，信诺佰世赵倩博士受邀进行了“技术联合助力罕见病嫌疑基因现身”的主题报告。

据数据统计，全球约8%人口正在遭受罕见病折磨，其中儿童占到75%，近30%儿童在5岁前夭折；80%罕见病本源都是遗传病。随着人类基因组计划的完成，基因检测也越来越成为罕见病临床诊断中不可或缺的角色。

罕见病始终是临床疾病诊断的一大难题。基因检测的出现为罕见病患者的生活带来了曙光。快捷精准的基因检测是疾病诊断与预防的得力助手，不管检测结果的阳性与否，均可有效提高医生对罕见病的诊断与辨别，也会加强人们对疾病发生的警醒，养成良好的生活习惯，未雨绸缪。而一份阳性基因检测报告，其重要性不言而喻，不仅可以有效提高医生对患者的精确用药与治疗，也会改善先证者的生活习惯，积极进行干预，对其人生规划及子女健康具有重要的指导意义。同时，先证者的亲属也会得益于此，在明确自身变异携带情况后，可以助其有效预防罕见病的发生。

罕见病的遗传机制复杂多变，其中以单核苷酸变异或者微小缺失/插入最为常见，此外，基因拷贝数变异、复杂的结构变异、三核苷酸重复数变异以及线粒体核（环）基因变异也是导至罕见病发生的重要元凶。目前诸多的基因检测手段，各有利弊，还无法做到单一低成本技术手段检测所有变异类型的程度，仍需“因地制宜”。

2、MLPA(多重探针连接扩增技术)可以检测外显子水平的或整个基因水平的拷贝数变化。

3、CMA(染色体微阵列分析)可以鉴定基因组水平大的拷贝数变异。

4、PCR+扩增子电泳技术：三核苷酸重复数变异；在已知断点的情况下，可以检测缺失变异。

5、(WES)全外显子测序可以检测SNV/Indels，也可以分析拷贝数变异但临床有效性仍需其他技术手段辅佐验证。

（图片引用自：Wright,C et al.Paediatric genomics: diagnosing rare disease in children. Nature Reviews Genetics (2018)）

如果表型与某种疾病的相关性及特异性不高，那么该种疾病越有可能由大量单个基因的致病变异引起。简言之，遗传异质性增加的同时，表型特异性下降了。如果疾病的表型特异性高或遗传同质性高，检测单个基因或少量基因是可取的。有些基因由于有高度同源的碱基序列或假基因，此时需要对这些基因的检测进行优化：比如肾上腺皮质增生综合征(CAH)的基因和戈谢病(Gaucher Disease)的基因都包含假基因，这两种疾病需要先通过特异性引物剔除假基因，再进行相应的Sanger测序和MLPA检测。

二代测序技术(NGS)的发展，对检测通量是一次技术革命，提高了检测的效率。借助技术进步和检测平台，科学家和临床遗传学家可以进行全外显子检测(WES)和全基因组检测(WGS).

WES技术能够做到一次性检测已知基因的编码区域和其侧翼区域，是大多数临床诊断不明确疾病的必做尝试，可以被用来诊断鉴别多种罕见遗传病。

（图片引用自：Wright, C et al. Paediatric genomics: diagnosing rare disease in children. Nature Reviews Genetics (2018)）

随着测序费用成本的下降，WES测序在临床实践方面越来越被广泛接受。WES的诊断率和临床表型相关，上图总结了儿科罕见疾病的诊断率，方框大小与儿科实践中疾病的患病率成正比。如先天性心脏病的阳性率大约为10%，而有些疾病如智力障碍，诊断率大约为40-50%。通过以上分析，我们发现，二代测序：

理论上WGS可以对以上所以变异类型进行检测,但是该技术缺乏临床实践，数据分析的有效性和准确性待验证。

基因检测技术仍在不断发展提高，罕见病克服之路道阻且长，相信随着基因检测技术和医疗手段的不断革新，对罕见病的诊断和治疗也会不断进步。基因检测作为其中主要的一环，也会逐渐得到接受认可，为人们的生活与人生规划创造更多可能。衷心祝愿罕见病患者早日康复，脱离苦海，迎接美好的明天。