2017，基因编辑的四个惊喜

1953年，科学家沃森和克里克发现了DNA双螺旋结构，自此之后，人们知道了遗传信息是由基因构成和表达。1963年，基因双螺旋论被提出十年后，新一代科学家正式提出基因编辑疗法——通过敲除或替代某部分基因，让基因表达发生改变，增加或减少某些细胞功能，以治疗、治愈某些疾病。

回首2017年，基因编辑给我们带来了很多惊喜。

人类首例体内基因编辑手术在美进行

2017年1月，加州大学旧金山分校儿童医院首次尝试在人体内直接进行基因编辑，科学家向一名44岁的患者血液内注入基因编辑工具，以永久性改变基因的方式来治疗亨特氏综合征，亨特氏综合征是一种罕见的、威胁生命的遗传性疾病，由基因突变导至，患者细胞代谢废物无法分解，累积在组织器官中，最终产生机能障碍。

此次科学家采用的基因编辑工具是第一代基因编辑工具—锌手指核酸酶技术，该技术进行定位的序列更长，操作相对复杂，但基因编辑的精准度相对更高，如果此次试验最终成功，基因编辑疗法或将进入一个全新的发展阶段。

美国进行首个人类胚胎 CRISPR 基因编辑实验

2017年8月，美国科学家利用CRISPR技术，从一个人类细胞期胚胎中去除了引发肥厚型心肌病的MYBPC3基因，再次展示了CRISPR强大的基因编辑能力。

这是美国首例人类胚胎的基因编辑实验，目前仅在实验室进行，人类有一万多种疾病由单个基因异常引起，如果使用 CRISPR 技术在胚胎期进行矫正，将可以治愈一系列遗传性疾病，拯救上百万生命。

该实验中，研究人员使用12位女性捐献者的卵子和一位携带 MYBPC3 基因的男性精子构建人的胚胎。然后，当精子被注射到卵子内时，CRISPR发挥作用，剪掉缺陷基因。随着胚胎的分裂和生长，很多细胞都利用母本基因组中相应的正常基因进行了自我修复，纠正了原有的缺陷基因。实验中，72%的细胞看起来得到了纠正，研究人员也没有观察到任何脱靶效应。

来自俄勒冈健康与科学大学的主要作者 Shoukhrat Mitalipov 介绍说，实际上，研究人员没有编辑或修饰任何基因，仅仅用 CRISPR 技术纠正了突变基因。以后，这项技术有可能大大减轻携带这种遗传疾病的家庭负担。

威斯康星-麦迪逊大学的生物伦理学家 Alta Charo 认为，这项研究所展示 CRISPR 治疗遗传病的潜能，超过该技术引起的担忧。在研究如何安全、准确编辑胚胎基因的道路上，这项研究迈出了重要而鼓舞人心的一步。

基因编辑有望将猪器官安全移植人类患者

同样在8月，科学家使用基因编辑技术移除猪体内DNA中的危险病毒，从而有望在猪身体上培育出人类可移植器官。

猪类内源性逆转录病毒永久嵌入在猪类基因之中，最新研究表明，这种病毒可以感染人类细胞，具有潜在的威胁，该病毒的存在一直是阻碍转基因猪类生长发育的主要障碍，并阻止转基因猪对人类患者提供肾脏和其它移植器官。

研究中，研究人员使用多样化基因编辑对克隆原发性猪纤维母细胞根除了内源性逆转录病毒，并成功培育出病毒失活猪，从而为提供更加安全有效的异种器官移植奠定了更好的基础。

CRISPR基因编辑准确性大幅度提升

CRISPR-Cas9技术能够可靠地发现和切割靶DNA序列片段，但是按照所希望的那样修复这种切割是一种碰运气过程，当目标就是校正DNA中导至遗传疾病的碱基变化时，高达50%的错误率是一个特别不容忽视的问题。

今年11月，美国威斯康星大学麦迪逊分校生物医学工程教授KrishanuSaha领导的一个研究团队开发出一种能够让这种修复不那么容易地出错新方法。

与标准的CRISPR技术相比，这种新方法将精确重写DNA序列的概率提高了10倍，这些研究人员利用一种被称作RNA适配子（RNA aptamer）的分子胶组装一种完整的CRISPR修复工具包，并将这种工具包运送到DNA切割位点上，从而实现更高的修复精准度。

比如，在添加荧光标记中，该方法允许研究人员很容易地在一个细胞群体中鉴定出所有经过精确编辑的DNA序列。Saha说，“通过寻找这些荧光标签，我们能够实现98%的准确率。”

同时，与现有技术相比，新方法还有其他的几项优势。首先，这种工具包仅含有非病毒试剂，这就简化了生产过程，并降低了在未来开展遗传手术临床应用时存在的安全性问题。其次，将一种RNA适配子添加到这种工具包中要比修饰Cas9蛋白更加容易，而且提供更大的灵活性。

虽然2017年基因编辑领域又取得了诸多令人惊喜的进展，不过，不可忽视的是，由于其目前在技术、法律、伦理等方面还存在诸多问题，因此，基因编辑总体而言在临床治疗领域依然进展缓慢，目前，主要集中在单基因突变引起的疾病和罕见病领域，比如β地中海贫血病和镰状细胞病。

据国外媒体报道，日前，美国一家名为“CRISPR治疗”的公司，也是首家获得欧洲监管机构许可的公司，将在明年开展临床试验，其将利用CRISPR技术解决β地中海贫血患者的遗传缺陷，该公司还计划在明年上半年向美国食品和药物管理局（FDA）申请批准CRISPR治疗镰状细胞病的临床试验。

在欧洲，约有15000人患有β地中海贫血，美国约有10万人患有镰状细胞病，这两种疾病都是由基因突变引起的遗传性疾病，这些突变基因导至血红蛋白（红细胞中一种重要的蛋白质）在整个身体内不能正常携带氧气，通常情况下，父母双方各自携带一个异常基因，孩子便会发生这种疾病。

同时，斯坦福大学医学院的研究人员也将采用CRISPR治疗镰状细胞病进行临床试验，该研究小组由儿科副教授Matthew Porteus领导，计划在2018年—2019年开展临床试验。

在对镰状细胞病的研究上，CRISPR Therapeutics公司和斯坦福大学医学院的研究人员采取的是不同的方法。

两组均从患者的骨髓中提取干细胞，然后用CRISPR技术改变它们，但是CRISPR Therapeutics公司不是试图修复镰状细胞缺陷型基因，而是利用编辑工具使细胞产生另一种蛋白质，一种婴儿型的血红蛋白，修改后的细胞将被重新注入患者体内，该公司正在使用相同的方法来治疗欧洲患有β地中海贫血的患者。

而在斯坦福的镰状细胞研究中，研究人员将试图直接纠正血红蛋白基因突变，将镰状细胞转化为正常细胞，斯坦福大学将在Curative and Definitive Medicine医学中心进行试验。

相对传统治疗手段，基因生物编辑技术将给给患者带来更多治愈的可能，并降低家庭的治疗负担。

比如现阶段，规范性的终身输血和去铁治疗是重型β地中海贫血病的主要治疗方式，但治疗费用极其高昂，而且需要进行频繁的终身治疗，据《中国地中海贫血蓝皮书》显示，传统的终身输血排铁治疗一生约需花费480万元，是绝大多数家庭不可承受的沉重负担。

此外，地贫造血干细胞移植治疗也是目前广泛开展的临床治愈地贫的治疗方法，但据《中国地中海贫血蓝皮书》显示，2016年，到南方医院寻找移植供者准备移植的人数达2255人，按每年完成78例地贫移植计算，最长待床期达到近30年。

而基因治疗生物技术往往具有无需配型，减少移植并发症，无需长期服用免疫抑制药物等方面的优势，甚至达到根本治愈的目的。