王洁教授：肺癌液体活检的进展和未来

侯培锋医生：王洁教授是我国肺癌领域知名专家，尤其在肺癌驱动基因液态活检研究领域取得了骄人的成绩。现今晚期NSCLC已进入了以分子分型为基础的个体化精准靶向治疗时代，精准治疗首先需要精准的分子分型，但不是每个患者都可顺利获得合格的肿瘤组织标本，于是液态活检应运而生。回顾性研究证实血浆ctDNA EGFR突变与组织EGFR突变在指导NSCLC靶向治疗上具有较好的一致性。王洁教授主持的BENEFIT研究首次前瞻性证实了液体活检指导一线TKI疗效的可行性，血检阳性患者一线选择吉非替尼，ORR 72.1%，中位PFS 9.2个月，与IPASS、WJTOG3405研究结果基本一致，进一步证实了血浆ctDNA EGFR突变检测可以指导晚期NSCLC精准靶向治疗。请问王教授，随着血浆ctDNA EGFR突变检测方法的不断优化和可靠性的不断提高，将来液体活检是否有取代组织活检的可能？液体和组织活检这两种检测方式现在各自的地位和优缺点？

王洁教授：液体活检的研究是大家关注的热点，包括ctDNA、CTC、外泌体。现在研究更多的是ctDNA, 已进入临床实践，写入NCCN和中国肺癌的指南。组织如果拿不到，液体活检可以作为补充，已经有很多研究展示出ctDNA为基础的液体活检在个性化治疗中的作用。

组织和血液活检不是相互替代而是相互补充、相互验证的关系。肿瘤组织和细胞与个性化的诊断最贴近，组织最大的优势是直接的反映，但组织检测无法克服时间和空间的异质性，小的活检组织标本无法反映整体肿瘤的全貌，特别是耐药时。血液检测来自各个原发灶和转移灶，能更好反映整体肿瘤的遗传性特征。血液活检局限性就是ctDNA量的问题，敏感性达不到90%~100%，量与肿瘤细胞ctDNA的释放、分布、清除有关。血浆ctDNA里EGFR突变丰度与肿瘤组织丰度不呈直线相关。量少就需要很敏感的方法，所以血检和组织检测各有优缺点。

目前诊断还是基于组织标本，如果组织标本没有或重复活检困难,可做血检的初筛，如血液检测不到T790M耐药基因，再尽量行组织活检，是比较好的路线。我觉得组织和血液检测互相弥补、互相支持，液体活检能否挑战组织检测还要拭目以待。

侯培锋医生：针对EGFR T790M突变的检测，AURA3和ADELOS研究均显示，液体活检的敏感性仍有待进一步提高。如何利用现有检测技术，优化T790M突变的液体检测？对于其他肺癌驱动基因，液体活检的现状和地位如何？

王洁教授：今年WCLC上，广东省人民医院张绪超教授牵头的一项临床研究里面，用四种检测平台检测T790M，各平台各有优缺点，但NGS和Cobas在敏感性和特异性更完美些，但该研究样本量不大，分了四种平台，还要进一步验证。NGS是定量技术，对多个基因平行检测，这项技术是未来的趋势。

在BENEFIT研究研究中，用NGS去分析，分为单纯EGFR敏感性突变、伴有TP53突变、伴有多种基因改变三组，三组吉非替尼治疗是有差异的，分别为13.9个月、9个月和5个月。随着未来更敏感的NGS多基因检测方法的结合，会进一步克服单基因的局限性，更好地指导治疗。

对于多基因同时存在，意味着一开始就是异质性的肿瘤，可能要联合其他治疗方法如化疗、免疫治疗。

在精准的检测之下采用精准的治疗。未来的治疗方式一定是在更加真实的接近肿瘤遗传学特性的基础之上去制定治疗方案，而不是现在粗线条的精准，要更加细化。

侯培锋医生：液态活检技术未来有什么发展方向？

王洁教授：站在临床医生层面有几个方面值得关注：一、是分子耐药指导治疗。既往等到影像学进展或临床症状加重后调换治疗方案，如果在分子进展或者耐药时，制定合理方案病人生存可能受益更加显著。现在美国的apple研究，将EGFR敏感性突变病人分到三组，第一组一线AZD9291，第二组一线易瑞沙，临床进展后检测T79OM阳性替换AZD9291，第三组为血液动态检测，易瑞沙治疗期间出现分子耐药即更换治疗方案。过两年研究出来后，有可能分子耐药基础上指导的这种治疗，比一线的AZD9291或传统临床进展后换方案更好，非常值得期待。二、是液体活检指导治疗，包括EGFR、ALK和TMB等来指导靶向或免疫治疗。三、是通过血液动态检测探寻新的耐药机制，开发新的药物。四、是建立早期复发转移检测的液体活检平台。五、是三代单细胞的测序，通过CTC单细胞的测序能够明确耐药、复发转移。六、是免疫治疗检测体系可能在液体活检中实现。现在PD-L1表达、TMB还有MMR检测尚不完美。免疫检测点抑制剂疗效预测需要体系，血液里面有很多免疫细胞，如TCR，在血液里可能会有很好的体现，如能将组织预测体系和血液预测体系整合起来，将更好指导个体化免疫治疗。

侯培锋医生：非常感谢王洁教授精彩的经验分享，期待王教授能有更多有关液体活检的成果面世，谢谢。