肿瘤生物标记物及相关药物简述

生物标记物(biomarker)是近年来随着免疫学和分子生物学技术的发展而提出的一类与细胞生长增殖有关的标志物。biomarker作为最直接快速有效的诊断手段，在疾病诊断、发展、治疗以及药效监测等方面发挥重要作用，也是药品开发的重要靶标。

文|楚乔

目前生物标志物指导下的精准用药已成为精准医疗中的核心领域。一些肿瘤靶向治疗药物在被FDA批准时，以该药的生物标记物开发的体外诊断伴随试剂盒也同时获批，用于药物上市后筛选合适的患者，以达到精准化、个性化治疗的效果。

个性化治疗最早的成功案例要属罗氏的乳腺癌药物赫赛汀。1998年，第一个伴随诊断Her2/neu试剂与赫赛汀同时获批，随后多种生物标记物成功的开发到靶向治疗研究中

根据FDA网站发布的 “药品说明书中提及药物基因组学生物标志物的药物”列表，肿瘤为生物标记物应用最广泛的领域。相关肿瘤生物标记物及其批准药物如下表所示，本文对部分肿瘤相关生物标记物及其药物进行简要介绍。

FDA清单中的肿瘤生物标记物（部分）

数据来源：FDA网站，火石创造整理

ALK

间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合突变是非小细胞肺癌（NSCLC）常见的一种驱动基因，ALK阳性患者占全部NSCLC患者的3%~5%，ALK融合基因驱动肿瘤发生、发展和侵袭，ALK阳性非小细胞肺癌患者大多数对化疗药物无响应，预后较差。

对于ALK突变的患者而言，目前FDA批准靶向药物有：一代靶向药物有克唑替尼（辉瑞），二代靶向药物艾乐替尼（罗氏）、色瑞替尼（诺华）、Brigatinib（Ariad）、Ensartinib（Xcovery）以及三代的靶向药物劳拉替尼（辉瑞）。从批准药物看，辉瑞目前在该领域占据领先地位，其克唑替尼和诺华色瑞替尼近3年销售额如下：

BRAF

BRAF 是人类最重要的原癌基因之一, 大约8% 的人类肿瘤发生BRAF突变。BRAF 绝大部分突变形式为BRAF V600E突变, 主要发生于黑色素瘤、结肠癌和甲状腺癌中。该突变导至下游MEK-ERK 信号通路持续激活, 对肿瘤的生长增殖和侵袭转移至关重要,

截止2017年1月底 FDA共批准了4种以BRAF为靶点的靶向药物：索拉菲尼（拜耳，2005）、威罗菲尼（Roche, 2011年）、瑞戈非尼（Bayer，2012年）、达拉菲尼（GSK & Novartis，2013年)）。

2015年，罗氏Cobimetinib获批上市，Cobimetinib是一种MEK抑制剂，与BRAF抑制剂共同作用于RAS/RAF/MEK/ERK通路。Cobimetinib适应症为联合威罗菲尼用于BRAF V600E或V600K突变的黑色素瘤患者治疗

另外，PD-1单抗Nivolumab和Pembrolizumab也可用于BRAFV600基因突变患者.

BRCA1/2

BRCA1及BRCA2是最重要的两个乳腺肿瘤抑制基因，主要参与DNA损伤的修复和转录的调控， BRCA基因发生突变后，失去活性，使DNA突变后修复概率大大减弱，会快速积累更多的基因突变，使患癌几率大大提高。

BRCA1/2基因突变主要影响女性，带有BRCA1或BRCA2基因突变的患者一生中患乳癌机率为40-87%，卵巢癌机率为16-60%,相比正常患者大大提高。

PAPR抑制剂主要用于BRCA1/2基因突变患者，其作用原理为：PARP和BRCA一样，负责细胞内DNA突变的修复。使用PARP抑制剂，BRCA突变癌细胞会彻底无法修复DNA，从而凋亡，而正常细胞因为还有BRCA存在，没有PARP仍然能修复DNA。

图：PARP抑制剂作用机理

图片来源：菠萝因子

截止2017年8月， FDA已批准3款PARP药物上市：奥拉帕尼（AZ, 2014）、Rucaparib (芦卡帕利,2016)、Niraparib (甲苯磺酸尼拉帕利，2017)。

MS4A1 (CD20 antigen)

CD20是一种人B淋巴细胞限制性分化抗原，由MS4A1基因编码。CD20主要表达于大部分B细胞非霍奇金淋巴瘤细胞上。可作为治疗B细胞淋巴瘤和白血病的靶点之一，所开发成功的单抗药物Rituximab（罗氏，2011）、Obinutuzumab（Gazyva， 2013）、Ibritumomab tiuxetan（百健, 2002）、Tositumomab（GSK， 2003）和Ofatumumab （Genmab， 2009）等。

图：B淋巴细胞发育过程中CD19和CD20表达及相关肿瘤情况，

图片来源：AACR