在过去的几年里，不断有名人因为胰腺癌去世，大家对胰腺癌的认识也越来越多。作为“癌症之王”，胰腺癌死亡率极高，主要是因为胰腺的位置隐蔽，早期也没有明显或是特异性的症状，所以往往不容易被发现，等到中晚期发现时，癌细胞就已经扩散到无法控制了。 在所有类型的胰腺癌中，胰腺导管腺癌（PDAC）是最为常见的，占85-90%[1]，而患者总体的5年生存率仅有7%[2]，这一数字在近20年来都没有改善[3]！手术切除加上术后化疗是目前临床上最常用的治疗方法，可以明显延长生存期，这类患者5年生存率能够达到27.1%[4]，但手术切除通常只能在癌症早期（I、II期）进行，一旦出现了远端转移，那么手术切除可能就失去了意义。
PDAC患者组织切片染色 所以大家应该也明白了，早期胰腺癌的诊断对于患者来说是多么的重要。恰好，上周的《科学转化医学》杂志上刊登了宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的Kenneth Zaret教授（研究通讯作者）和梅奥诊所的Gloria Petersen博士的研究成果，他们发现了一个新的与PDAC有关的标志物蛋白，与过去已知的一个标志物蛋白结合使用，检测的特异性高达98%，灵敏度也能达到87%[5]！帮助医生区分健康人和PDAC的早、晚期阶段。
Kenneth Zaret教授 他们是如何做到的呢？首先，研究人员从晚期PDAC患者体内获得了他们的癌细胞，通过重编程让细胞回到干细胞状态，这样，研究人员就可以观察癌症干细胞是如何进入PDAC早期，再逐渐发展到晚期的。这种体外模型也是Zaret教授在2013年建立出来的[6]，并且，这也是第一个胰腺癌的人体细胞体外模型。 利用这个模型，研究人员发现了107个异常增加的蛋白，其中53个在健康人中的表达量非常小，通过逐一的实验，研究人员锁定了3个可能推动PDAC发展的蛋白——基质金属蛋白酶2（MMP2）、MMP10和血浆凝血酶敏感蛋白2（THBS2）。接下来，研究人员检测了20名志愿者（10名PDAC患者，10名健康人）血液中这三种蛋白的含量，想知道它们在人体内血液内的存在情况，是否可以作为判断PDAC分期的证据。 然而这三名“候选人”中只有THBS2脱颖而出。通过受试者工作特征模型（receiver operating characteristic，ROC，在此类研究中，ROC可以用来评估诊断方法对疾病的识别能力，计算出该方法的敏感性和特异性等，或是计算该模型中的AUC值，越接近1说明诊断方法越有效）的评估，MMP2不能准确区分癌症患者和健康人，而MMP10在所有志愿者的血液中都没有被检测到。
三个蛋白对健康人和PDAC患者的区分的AUC值，AUC的计算为ROC曲线下的面积，范围在0.5-1之间，0.5～0.7时表示准确性较低，0.7～0.9时准确性一般，0.9以上表示准确性较高，AUC＝0.5时，说明诊断方法完全不起作用，无诊断价值，＜0.5不符合实际情况，极少出现 在确定了THBS2有可能成为新的PDAC标志物后，研究人员随即在两组患者中进行了验证实验。在第一组（phase 2a）的189名患者中，研究人员将THBS2与传统使用的标志物CA19-9做了对比，他们发现，在不分期的PDAC和早期PDAC的诊断中，THBS2的AUC值分别为0.842和0.832，而CA19-9为0.846和0.845，这样来看，似乎CA19-9还略胜一筹？ 但是这枚“老牌肿瘤标志物”是由有不小的局限性的，首先，它并非在胰腺癌中特异存在，在结直肠癌、食道癌和肝癌等中也会异常增加。其次，在非癌变的胰腺炎和胆管炎中，CA19-9同样增加，因此，可能会出现不少假阳性情况。过去的研究显示，CA19-9敏感度在69%以上,特异性为78%，美国临床肿瘤协会曾提出，不建议将CA19-9作为单独的胰腺癌鉴别指标[7]。
CA19-9检测试剂盒，使用酶联免疫吸附测定法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA） 既然单独的不可以，那么如果将这两个效果都不错的蛋白结合使用呢？不得不说，这个想法可真的帮了大忙了，因为综合两种蛋白检测后，PDAC和早期PDAC诊断的AUC值分别达到了0.956和0.946！ 这样来看，CA19-9和THBS2联合使用似乎是最好的选择，于是第二组验证实验（phase 2b）开始了。这组试验增加了样本数量，共包括539名患者，在这一组中，CA19-9和THBS2联合使用的AUC值与第一组相似，也达到了0.97和0.96。这个检测方法的敏感度达到87%，特异性超过了98%！无论是早期还是中晚期，新方法检测的AUC值都超过了0.95。
两组验证试验中，CA19-9、THBS2以及CA19-9联合THBS2区分不同阶段PDAC的AUC值对比 而且，研究人员经过比对健康人和不同阶段PDAC患者血液中的THBS2的水平，初步给出建议，判定PDAC的临界值为42 ng/ml。 我们前面提到过了CA19-9的一大问题就是在PDAC和非癌变的胰腺炎等疾病中也会异常升高，大大影响了它作为标志物的准确度。于是，研究人员再次进行了实验，他们希望THBS2和CA19-9联合使用不会重蹈CA19-9的覆辙。 事实表明，THBS2和CA19-9联合确实提高了区分两种疾病的准确度，2a组和2b组的AUC值分别从0.774和0.816（CA19-9单独使用）提高到了0.842和0.867。
不同方法区分PDAC和胰腺炎的ROC曲线，纵坐标为敏感度，横坐标为（1-特异性），ROC曲线越接近左上角，准确性越高，假阳性和假阴性的数量越少，曲线下面积为AUC值，均可判断出蓝色虚线代表的THBS2和CA19-9联合使用是准确性最高的 Zaret教授表示，THBS2的检测并不复杂，现有的技术完全能够解决，在他们的实验中，CA19-9和THBS2联合使用高度准确地识别出了PDAC的不同阶段，而且比现有的包括CA19-9在内的检测方法更好。接下来，他们将继续扩大实验样本量，并且广泛招募未经他们诊断的胰腺癌患者，进一步验证和完善这个检测方法，希望能够早日进入真正的临床使用[8]。 参考资料 [1] World Cancer Report 2014. World Health Organization. 2014. Chapter 5.7. [2] R. L. Siegel, K. D. Miller, A. Jemal, Cancer statistics, 2016. CA Cancer J. Clin. 66, 7–30 (2016). [3] Sener SF, Fremgen A, Menck HR, et al. Pancreatic cancer: a report of treatment and survival trends for 100,313 patients diagnosed from 1985–1995, using the National Cancer Database. J Am Coll Surg 1999;189:1-7. [4] https://www.pancreapedia.org/reviews/pancreatic-ductal-adenocarcinoma [5] Kim J, Bamlet W R, Oberg A L, et al. Detection of early pancreatic ductal adenocarcinoma with thrombospondin-2 and CA19-9 blood markers[J]. Science Translational Medicine, 2017, 9(398): eaah5583. [6] J. Kim, J. P. Hoffman, R. K. Alpaugh, A. D. Rhim, M. Reichert, B. Z. Stanger, E. E. Furth, A. R. Sepulveda, C.-X. Yuan, K.-J. Won, G. Donahue, J. Sands, A. A. Gumbs, K. S. Zaret, An iPSC line from human pancreatic ductal adenocarcinoma undergoes early to invasive stages of pancreatic cancer progression. Cell Rep. 3, 2088–2099 (2013) [7] G. Y. Locker, S. Hamilton, J. Harris, J. M. Jessup, N. Kemeny, J. S. Macdonald, M. R. Somerfield, D. F. Hayes, R. C. Bast Jr.; American Society of Clinical Oncology, ASCO 2006 update of recommendations for the use of tumor markers in gastrointestinal cancer. J. Clin. Oncol. 24, 5313–5327 (2006) [8] https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2017/july/blood-test-for-early-detection-of-pancreatic-cancer-headed-to-clinic |
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