2015年7月22日，CFDA发布《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》，决定对1622个已申报生产或进口的待审药品注册申请开展药物临床试验数据核查。CFDA用“最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责”四个最严来作为自查核查的要求，要求自该公告发布之日起，所有已申报并在总局待审的药品注册申请人，均须按照《药物临床试验质量管理规范》等相关要求，对照临床试验方案，对已申报生产或进口的待审药品注册申请药物临床试验情况开展自查，确保临床试验数据真实、可靠，相关证据保存完整。自此，拉开了药物临床试验数据核查工作的序幕，距今已整整两年。 日前，CFDA发布了《药物临床试验数据核查阶段性报报告（2015年7月-2017年6月）》（以下简称报告），《报告》对这两年的核查情况进行了总结和分析。 “最严举措”下的核查成绩单 根据《报告》，自2015年7月22日起，CFDA发布了27个公告，指导并通报 临床试验数据核查工作的开展情况，截至到今年6月底，总局共发布7期公告，决定对2033个已申报生产或进口的待审药品注册申请开展药物临床试验数据核查。其中，申请人主动撤回的注册申请1316个，占64.7%；申请减免临床试验等不需要核查的注册申请258个，占12.7%。 在已核查的313个药品注册申请中，有38个注册申请的临床试验数据涉嫌数据造假，其中新药注册申请16个、仿制药注册申请17个、进口药注册申请5个。总局已发布公告，对其中30个注册申请作出不予批准的决定，并对其中涉嫌数据造假的11个临床试验机构及合同研究组织（CRO）予以立案调查，其余8个注册申请的核查资料正在按程序处理。 “失足点”都有哪些 《报告》显示，在对已核查的313个药品过程中共发现5111 条缺陷项。其中临床部分 4583 条，平均每个临床试验机构发现问题 6 条；生物分析部分 528 条，平均每个生物样本分析单位发现问题 4.4 条。依据《药物临床试验数据现场核查要点》对 缺陷进行分类，发现缺陷条款数量最多的部分依次为：临床试验 过程记录及临床检查、化验等数据溯源方面（占 28.1%）、方案违背方面（占12.0%）、试验用药品管理过程与记录方面（占 11.6%） 和安全性记录、报告方面（占10.1%），共发现缺陷3161项，占61.8%。
图 1. 核查缺陷分布情况 其中，在对临床部分现场核查发现的4583项缺陷汇总分析，频次最高的缺陷条款如下图：
图 2. 高频次缺陷条款分布情况（临床部分） 对分析测试部分现场核查发现的528项缺陷汇总分析，频次最高的缺陷条款如下图：
图 3. 高频次缺陷条款分布情况（分析测试部分） 两年前，有哪些痼疾致使不得不这么干 临床试验数据就是药品的生命，没有这个临床试验数据，药品无法谈及生产和市场推广，可在我国的药品市场上，临床试验数据仍存在一定水分。 “食药监总局的做法是对的，应该严格，临床数据太乱了，我估计50%以上都造假。造假的方法很多，成为行业潜规则，造假水平高的根本查不出来。这个问题是该管管了，但能否管得住是另外一回事。”一位长期从事药品研发的人员核查公告发布后表示。 “临床试验很复杂，一期、二期、三期，都有很严格的管理过程，如果没有科学的管理，没有一定的流程管理、资格，是做不了临床试验的。现在药品审批的报件要求越来越高，可能有些企业不能按照要求去做，或者委托的试验中心不能严格管理，就会出现不能满足申报要求，不能满足安全科学的临床结果就报上来了，这种现象是存在的。”北京大学医药管理国际研究中心教授史录文曾指出。 史录文说，在国外，临床试验考察非常严格，采用双盲、严格数据和统计，对于数据批件，有不同的部门来核查，以此来观察企业是否造假。 “咱们没有这么严格，所以免不了有些不法企业做一些违法的事情，很难去查、很难去一一核对。所以让企业自查，自己去保证，也是让企业自我提高、自我约束的一个方式。”史录文表示。 但是在药品研发人员眼中，试验数据造假都不是症结，问题是腐败逼迫的造假。 曾有研发人员坦露：“因为腐败导至审批不公平，一个好药，能赚钱，但就不批准，理由很容易找，就是安全性有问题，谁也不敢说安全性没问题，万一死人谁承担责任？所以就不批了，也不退审，一直拖延。当利益足够大时，就批了，利益不一定是现金，有可能是股权，有可能是帮助晋升等。之前腐败猖獗时，大家都觉得，不是在审查技术资料，而是在比拼谁能够进入这个腐败圈子进行腐败，试验数据就没有那么重要了。” 正因这种参差不齐的临床试验数据存在的不准确性，导至医药行业人士认为，市场上有很多无效药。“很多临床试验都只是动物阶段的数据，并不是人体数据，就拿来申请了，导至很多无效药出现。”一位药品专家表示。 两年后，有哪些变化令人可喜 两年的时间说长不长，说短也不短，回顾这两年来的变化，首都医科大学附属同仁医院药物临床试验机构副主任兼办公室主任赵秀丽表示：“核查工作开展两年来，业内由不理解到慢慢接受再到主动规范，经历了一个发展变化的过程，也是申办者、研究者各方不断学习提高的过程。现在申办者和研究者已从过去的简单盲目申报转变为注重强调药物的临床价值，致力于研发有创新价值的新药，这将对我国医药产业的发展起到良好的推动作用。” 虽然药物临床试验核查对医药行业有短暂的阵痛，但这也是规范过程中必须付出的代价。罗氏公司亚太区注册负责人吕玉真认为，通过开展临床试验数据核查有效净化了医药研发的生态环境，促进了企业研发水平的提升，有利于国内新药和仿制药走出国门，让更多更好的新药惠及患者。 中山大学附属肿瘤医院药物临床试验机构主任洪明晃则指出：“核查前后，申办方、研究者以及管理人员的法规意识、伦理意识、规范意识和质量意识都发生了很大改变；两年来的项目核查，极大地推动了我国药物临床试验的进步；目前试验各方对项目质量的重视程度得到很大的提高，从而使药品的质量得到有效的保障。” 一位美国FDA前审评员也表示，中国的药审改革力度空前，开展的临床试验核查让业内震撼，这必将有力提升中国的药物研发水平。 在《报告》最后，CFDA表示，将进一步完善现场核查技术标准和判定原则，加强与药审中心的沟通衔接，不断提高检查水平，确保尺度不放松，标准不降低。同时，不断完善核查工作数据库，建立临床试验机构、申办者检查档案信息，探索基于风险的核查制度，提高核查效率。针对核查中发现的问题，研究建立对伦理委员会、申办者等的延伸检查机制。 附药物临床试验数据核查阶段性报告（2015年7月-2017年6月） 为落实国务院《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44 号）要求，国家食品药品监督管理总局（以下 简称总局）于 2015年7月发布了《关于开展药物临床试验数据 自查核查工作的公告》（2015 第 117 号）。两年来，在总局的坚 强领导下，国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心 （以下简称核查中心）认真履行检查职责，不断提升检查工作的 规范性和统一性，共派出 185 个检查组对 313 个药品注册申请进 行现场核查，圆满完成了总局确定的阶段性目标。 一、公告发布情况 自 2015 年 7 月 22 日起，总局发布了 27 个公告，指导并通报 临床试验数据核查工作的开展情况（见表 1）。
表 1. 药物临床试验数据自查核查相关公告 二、品种填报及撤回情况 截止到 2017 年 6 月底，总局共发布 7 期公告，决定对 2033 个已申报生产或进口的待审药品注册申请开展药物临床试验数 据核查。其中，申请人主动撤回的注册申请 1316 个，占 64.7%； 申请减免临床试验等不需要核查的注册申请 258 个，占 12.7%（见 表 2）。
表2. 药物临床试验数据自查核查品种情况 三、核查工作进度 截止到 2017 年 6 月底，核查中心共派出检查组 185 个，组织 检查员 1635 人次，对 313 个（见表 3）已提交自查资料的药品注 册申请进行了临床试验数据现场核查，其中新药注册申请 94 个， 仿制药注册申请 37 个，进口药注册申请 182 个。核查药物临床 试验机构 763 家次，生物样本分析单位 121 家次，分布于全国 28 个省、自治区和直辖市。
表3.药物临床试验数据核查工作进度 四、核查结果处理情况 在已核查的 313 个药品注册申请中，有 38 个注册申请的临 床试验数据涉嫌数据造假，其中新药注册申请 16 个，仿制药注册申请 17 个，进口药注册申请 5 个。总局已发布公告，对其中30 个注册申请作出不予批准的决定，并对其中涉嫌数据造假的 11 个临床试验机构及合同研究组织（CRO）予以立案调查。其余 8 个 注册申请的核查资料正在按程序处理。 五、核查工作程序 药物临床试验数据核查工作在核查中心质量管理体系下进 行，在检查员培训、检查员利益冲突管理、现场检查准备、现场 检查实施、检查结果报告、检查资料存档等环节都制定有工作程 序，并对现场核查过程进行质量监控。 （一）制定现场核查计划 药审中心根据审评进度和评价需要，向核查中心提供需要核 查的品种情况。核查中心按审评顺序、自查报告填报情况以及举 报信息等情况拟定现场核查计划。 （二）核查计划公示 从 2016 年 3 月至 2017 年 6 月底，共发布药物临床试验数据 现场核查计划公示 12 期 351 个品种，公示期为 10 个工作日，在 公示后 10 个工作日内未提出撤回申请的视为接受现场核查。 （三）开展现场核查 检查组根据《药物临床试验数据现场核查要点》（2015 年第 228 号公告）进行核查，确保各组间尺度一致。根据注册申请类型，II/III 期临床试验平均检查试验场点4个，平均检查时间7天；生物等效性试验检查临床部分与生物样本分析部分，平均检查天数4天。 （四）集中会审 核查中心建立了由临床医学、药学、生物分析、医学检验、 医学统计、医学伦理等各专业专家组成的委员会，采用盲审的方 式对核查结果进行集中会审，确保会审结果客观公正。 （五）反馈沟通核查情况 集中会审后，核查中心向药品注册申请人和主要研究者反馈 和沟通核查情况。如有异议可进一步提交资料，申请二次会审。 截至 2017 年 6 月底，共组织召开沟通会 14 次，参会人员超 过 920 人次，答疑近 500 条。 （六）核查意见转药审中心 综合核查意见与沟通情况，核查中心形成明确的核查意见， 随相关材料转药审中心进行综合审评。现场核查开始到核查意见 转药审中心的平均时间为 24 个工作日。 六、发现主要问题 （一）现场核查发现缺陷的总体情况经对 313 个药品注册申请的现场核查报告进行分析，共发现5111 条缺陷项。其中临床部分 4583 条，平均每个临床试验机构发现问题 6 条；生物分析部分 528 条，平均每个生物样本分析单位发现问题 4.4 条。依据《药物临床试验数据现场核查要点》对 缺陷进行分类，发现缺陷条款数量最多的部分依次为：临床试验 过程记录及临床检查、化验等数据溯源方面（占 28.1%）、方案违 背方面（占 12.0%）、试验用药品管理过程与记录方面（占 11.6%） 和安全性记录、报告方面（占 10.1%），共发现缺陷 3161 项，占61.8%（见图 1）。
图 1. 核查缺陷分布情况 （二）高频次缺陷条款分布情况 对临床部分现场核查发现的 4583 项缺陷汇总分析，频次最 高的缺陷条款见图 2。
图 2. 高频次缺陷条款分布情况（临床部分） 对分析测试部分现场核查发现的 528 项缺陷汇总分析，频次 最高的缺陷条款见图 3。
图 3. 高频次缺陷条款分布情况（分析测试部分） （三）发现主要问题 1. 临床试验过程记录及临床检查、化验等数据溯源方面 受试者体检单上性别栏显示为男性，但 X 线片图像显示为女 性；报告单总的报告时间和人员信息被裁掉；脉搏治疗前后一致， 不合常理；研究病历显示受试者已死亡，仍继续有访视记录和检 验报告；多例受试者试验的血生化化验单中的部分数据（主要为 肝肾功能指标）与医院 LIS 系统中的数据存在严重差异；临床试验仅有病例报告表，无原始病历记录； 数据不可溯源，受试者血常规、尿常规等数据无法溯源； 不同受试者入出组的血生化报告值完全相同； 心电图图谱、报告真实性存疑，同一受试者试验前后波形不一致； 主要疗效指标、次要疗效指标无法溯源等等。 中心实验室样品放置时间超过样品在该条件下的稳定时间；样品运输过程中无温控记录；检测报告单上无检测人和复合人的 签名；样品报告时间与样品接收间隔数天；样品被连续转包导至 检测周期过长等。 2. 方案违背方面 修改入组检查结果，使其符合方案规定入组标准； 漏记方案规定禁用药物、合并用药； 给药方式、给药剂量及采血时间偏离试验方案；未按方案随访至规定日期等。 3. 试验用药品管理过程与记录方面 试验用药品不真实，参比制剂的包装规格和药片外观与试验制剂完全一致； 直接将试验制剂用作参比制剂，造成两者等效的假象； 药品发放和回收数量不一致；药品管理员未被授权； 药品运输过程中的温度超出规定温度； 无药品回收记录； 药品接收和发放记录单无药品批号或批号不一致； 药品发放记录单中修改不规范等。 4. 安全性记录、报告方面 发生AE，CRF和总结报告中未录入； 修改AE与试验药物相关性的判断； 未按规定上报SAE；AE漏记等。 5. 生物样本检测试验过程、记录方面 仪器还未购买就有了检测数据；缺乏生物样本预处理、保存、转运以及 LC-MS/MS 、离心机使等关键部分的记录； 样本分析过程记录原始记录缺失，相关记录为事后整理补充填写，分析过程记录等是后期整理得到，没有原始分析记录；隐瞒弃用试验数据，原始记录本中未记录； 图谱文件与血样没有关联性，两者之间的联系可随意更改且无法追溯； 部分报告数据与原始图谱计算所得数据不一致；存在不合理手动积分等。 6.分析测试图谱溯源方面 方法学验证及生物样本测试的稽查轨迹中均多处出现分析测试系统日期反复更改、重复检测后用同一文件名命名并覆盖原 有图谱；从质谱图谱中发现选择性使用符合要求的标准曲线和质控 样品，并在 Audit trail 中发现将被采用的样本的序号（ Sample ID ）修改成连续序列；多个时间点样品编号与对应的图谱中的文件名编码从小到 大的顺序颠倒；部分受试者分析序列采集过程有中断，质控样本重复进样， 部分样本重分析而没有随行质控，但数据被采用；多个样本测试数据文件的采集时间有重叠； 仪器被转卖，分析测试图谱无法溯源； 选择性使用数据；分析测试图谱无法溯源等。 7.伦理委员会主要问题 伦理委员会未对上报的 SAE 进行审查； 试验方案修改未经伦理委员会审查； 项目接收组长单位伦理批件，而未见任何相关的记录； 未见针对该项目伦理委员会会议审查的原始记录； 伦理委员会会议审查记录原始记录本内容与整理后的会议纪要内容不符等。 七、检查员培训 核查中心建立了检查员库，检查员均具有临床试验相关的资质和经验，专业背景涵盖临床医学、生物统计、生物分析、公共 卫生等各专业，并经过系统性培训和考核。目前共有 500 余名检 查员参加了现场核查工作，检查员来自于核查中心、中检院、药 审中心、药典委、各省局、各大专院校及医疗机构。核查中心制 定有外部检查员选择和使用的管理办法，对保密性、独立性和利 益冲突等进行管理。 除基础培训外，核查中心积极组织各种国内外培训，不断提 高检查员整体素质水平。在每次检查前对检查组进行集中培训， 统一标准和认识。 核查中心重视检查员队伍建设，加大招聘工作力度，将一大批具有专业背景和研究经验的人员充实到检查一线岗位，制定有新检查员培训计划，努力建设职业化、专业化的检查员队伍。 七、总结与展望 两年来，在总局领导下，核查中心不断总结检查经验，创新检查手段，数据核查工作取得了明显成效。但是，也要清醒地看 到，药物临床试验领域还存在不少问题，造假现象依然存在，数据核查工作任重而道远。 下一步，核查中心将按照总局要求，全面提升核查工作质量， 重点做好以下工作： （一）保持高压态势不松劲，继续做好数据核查工作 进一步完善现场核查技术标准和判定原则，加强与药审中心 的沟通衔接，不断提高检查水平，确保尺度不放松，标准不降低。 （二）加强检查员能力建设 进一步充实检查员队伍，继续加强检查员的培训工作，选拔 和培训检查组长和检查骨干，提高检查员的专业性、技术性、权 威性。 （三）加强信息公开 加强核查信息公开，实现全过程的进度查询。扩展信息公开 的内容和范围，提高信息公开的质量，接受社会监督。 （四）不断完善临床试验核查制度 完善核查工作数据库，建立临床试验机构、申办者检查档案信息，探索基于风险的核查制度，提高核查效率。针对核查中发 现的问题，研究建立对伦理委员会、申办者等的延伸检查机制。 临床试验数据是药品审评审批的依据，其真实性决定药品的 安全性、有效性，直接关系公众用药安全。数据核查工作的开展， 使临床试验造假的态势得到了明显遏制，净化了药物研发生态环 境。在总局领导下，核查中心将继续以维护公众健康为己任，不忘初心、继续前进，做好药品安全守望者。 |
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