全球干细胞临床试验汇总

近年来，干细胞技术的迅猛发展给许多难治性疾病的治愈带来希望，也催生了再生医学这一新兴领域。药物研发经历了化合物药物、蛋白质药物和细胞药物3个时代。

以癌症治疗为例，从早期的化疗药物发展到近期的抗体类药物（基因泰克的赫赛汀等）；今天，诺华的CAR-T治疗技术在FDA专家评审阶段获得10：0的可喜结果[1]，正式获批几乎是板上订钉的事；完美阐释了药物发展的3个时代。

目前全球批准上市的干细胞药物有12种，更多的产品还处在临床试验的不同阶段。

从干细胞类型来说，造血干细胞移植已经是全球公认的治疗血液系统疾病的方法；目前获批的干细胞药物绝大多数是间充质干细胞，而且关于间充质干细胞的临床试验比例最大；胚胎干细胞/iPS细胞和其他成体干细胞的临床试验相对较少，而且处于早期阶段。

因此，本文重点概括全球间充质干细胞临床试验的现状，在文章最后部分总结其他干细胞类型临床试验的进展情况。

746项临床试验，

中国、欧洲和美国位列前3甲

美国NIH的ClinicalTrials是全球最大的临床试验数据库。根据该数据库的检索结果，截止2017年7月12日，在该数据库登记的关于间充质干细胞的临床试验达746项[2]。其中，在中国、欧洲和美国开展的临床试验数目分别为162、148和142项（下图中的231是东亚地区的数字，包括韩国开展的64项）。

临床试验发展势头迅猛，

近3年新增一半项目

将临床试验按照注册时间归类，可以发现间充质干细胞的临床试验发展势头迅猛。

从注册时间来看，半数以上的临床试验发生在2014年以后。2014-2016年，每年新增的临床试验数目在100项左右，而且2017年上半年新增62项，全年超过100项应该没有问题。

ClinicalTrials上最早注册的一项临床试验（NCT00114452）发生在2005年6月14日，由Osiris公司开展，是治疗急性心肌梗死的1期临床试验，目前已完成，但并未公布结果。目前该公司的间充质干细胞平台已经被澳大利亚的Mesoblast公司收购，而Mesoblast公司也是目前ClinicalTrials上该临床试验的赞助方。

已经完成和正在开展的临床试验各占1/3

从临床试验的开展情况来看，根据可以获得相关数据的558项临床试验结果分析，可以发现已经完成和正在开展的临床试验各占1/3。另外，约有1/4的临床试验还未开始招募病人，而7%左右的项目由于各种原因中止、提前结束或撤销。

神经系统、心血管和骨科疾病是间充质干细胞临床研究的主要领域

从治疗的疾病种类来看，间充质干细胞的临床试验涉及上百种疾病。

将这些疾病按照器官系统分类，可以发现神经系统、心血管和骨科疾病是三类主要的研究领域，占比都在15%以上，总和超过一半。另外，糖尿病、肝脏、肺脏、胃肠道、皮肤和GVHD的比例都在5%左右，是间充质干细胞临床应用的重要研究方向。

关于常见疾病的间充质干细胞临床试验，下面列举了一些代表性疾病的数据。在神经系统疾病方面，脊髓损伤、多发性硬化、中风、肌萎缩侧索硬化症、老年痴呆症是研究较多的疾病；在骨科疾病方面，骨关节炎、股骨头坏死和椎间盘退化是主要的疾病类型；心血管系统疾病方面，研究最多的是心肌梗死。另外，关于肝硬化、克罗恩病、间质性肺病、系统性红斑狼疮的临床研究也较多。在生殖系统疾病方面，也有间充质干细胞治疗勃起功能障碍和卵巢早衰的临床试验。

绝大部分临床试验仍处在药物研发的早期阶段

药物研发的临床试验一般分为1期、2期和3期，越接近后期，说明该产品离上市越近。将临床试验按照研发阶段归类，可以发现间充质干细胞的临床试验绝大部分处于早期，进入3期临床的仅占6%左右。

3期临床试验由公司主导

下面列举了一些代表性的3期临床试验，主要由公司开展。

其中，Pharmicell和Medipost是韩国企业，他们的产品Cellgram-AMI和Cartistem已经在韩国上市。

其中，Cellgram-AMI的3期临床试验病人招募情况并不理想，上市许可延期前景堪忧[3]。

Cartistem的3期临床开展地较为顺利，其中NCT01626677项临床试验是针对前一项临床试验治疗病人的进一步随访。这两项临床试验均已完成，并且相关论文已经发表。

急性GVHD是间充质干细胞先驱企业Osiris公司研发的重点项目。然而，这项在美国开展的3期临床试验没有达到预期目标。

该公司进一步分析临床试验结果，发现间充质干细胞治疗对部分病人有效，并以此先后获得加拿大（商品名为Prochymal）、新西兰（影响不大）和日本（商品名为TemCell）的上市许可。目前，Osiris公司的干细胞业务已经出售给澳大利亚的Mesoblast公司，而后者一跃成为全球最大的间充质干细胞药物研发企业，在研产品包括儿童GVHD（加拿大批准的适应症就是儿童GVHD）、克罗恩病、心衰和慢性腰背痛。

总的来说，间充质干细胞3期临床试验入组的病例数大大少于传统药物，一般在数百例左右。

其中，在美国开展的临床试验对病例数要求较高，而其他国家略低一些。从全球范围来看，美国FDA对干细胞药物的监管最严格。许多公司往往采取先在其他国家开展临床试验并申报药物，最后再争取进入美国市场。2016年，比利时TiGenix公司的脂肪干细胞治疗克罗恩病的3期临床试验宣告成功。该公司目前正在申报欧盟的上市许可，并将美国以外的市场开发工作转让给日本的武田制药，自己接下来主攻美国市场。

其他类型干细胞临床试验情况

胚胎干细胞和iPS细胞可以分化成人体所有细胞类型，因此在临床上具有最广阔的应用前景。然而，由于技术发展阶段的限制，目前全球关于胚胎干细胞和iPS的临床研究和试验不到10项[4]。

神经干细胞、角膜缘干细胞和内皮干细胞在临床上研究的较多[5]。其中，Holoclar（自体角膜缘干细胞）是欧盟首个批准的干细胞药物。内皮干细胞主要来自骨髓或外周血，临床试验的适应症包括重症下肢缺血、肺动脉高压、心绞痛、淋巴水肿等，并观察到一定治疗效果。

在神经干细胞领域，Stem Cells Inc.是国际上首个开展神经干细胞（来自胎儿脑组织）治疗脊髓损伤的公司，部分病人的感觉功能有所改善。然而，2016年5月，Stem Cells Inc.宣布终止神经干细胞治疗脊髓损伤的II期临床试验，同时该公司也宣告破产。这个领域的其他主要公司包括Neuralstem Inc.（治疗肌萎缩侧索硬化症）、ReNeuron Ltd.（治疗中风）等，目前尚未报道突破性进展。

展望

目前，全球干细胞研究正在如火如荼的开展。我国对干细胞研究给予大力支持，将干细胞列入国家发展规划，科技部联续两年通过《干细胞重大专项》资助干细胞研究，同时卫计委和国家药监总局陆续出台相关政策，指导干细胞产业的正规发展。

未来5年内，全球范围将有更多干细胞药物获批上市，希望我国也能尽快填补干细胞药物领域的空白。

参考文献

1. 里程碑！10：0！诺华CAR-T疗法获FDA专家全票支持 http://mp.weixin.qq.com/s/7KGr-KSikCLI_7HbnaRH_Q

2. https://clinicaltrials.gov/

3.韩国首个干细胞药物面临大考

4.全能干细胞全球临床研究现状盘点

5.Trounson et al. Stem Cell Therapies in Clinical Trials: Progress and Challenges. Cell Stem Cell. 2015 Jul 2;17(1):11-22.

6. 六部委再次联合发文，明确将干细胞与再生医学列为“十三五”重点任务