CTC通史

随着精准医疗与4P医学（预测性、预防性、个体性、参与性）的兴起，以循环肿瘤DNA（ctDNA）和循环肿瘤细胞（CTC）为代表的液体活检技术越来越多的受到大家的关注，然而，不同于随着测序技术发展而广为人知的ctDNA技术，CTC已经走过了170多年的历程，近十五年生物技术的大发展使得CTC这一稍显古老的概念焕发出了新的光彩，并在临床领域大显身手，癌症早筛、预后监测、用药指导、患者分层等等领域都出现了大批重要临床结果。让我们在当今这一时刻，重新回顾CTC发展的历史，温故而知新。

 

1841

Langenbeck对癌症患者的血液进行显微镜观察。 他推断癌细胞可能是由血液携带的。

Langenbeck B. 1841. On the development of cancer in the veins. Edinb. Med. Surg. J. 55:251–53 

1869

Ashworth在血液中观察到与转移性乳腺癌患者原发性肿瘤相似的细胞。CTC第一次被发现。

Ashworth TR. 1869. A case of cancer in which cells similar to those in the tumours were seen in the blood after death. Med. J. Aust. 14:146–47 

1889

Paget提出种子-土壤学说：转移取决于CTC（种子）和器官特异性微环境（土壤）之间的相互作用。

Paget S. 1989. The distribution of secondary growths in cancer of the breast. Cancer Metastasis Rev. 8(2):98–101 

1955

Engell使用皂苷裂解红细胞，产生白细胞浓缩物与CTC。 晚期癌症样本的阳性率为50％。

Engell HC. 1955. Cancer cells in the circulating blood; a clinical study on the occurrence of cancer cells in the peripheral blood and in venous blood draining the tumour area at operation. Acta Chir. Scand. Suppl. 201:1–70 

1959

Seal开发出一种使用硅油的漂浮法（最终检测出45％的样品含有CTC）。

Seal SH. 1959. Silicone flotation: a simple quantitative method for the isolation of free-floating cancer cells from the blood. Cancer 12(3):590–95 

1960

Alexander＆Spriggs通过葡聚糖沉淀技术研究白细胞浓缩物，制备并分析涂片。 CTC与血液中的其他细胞在明场中被比较。

Alexander RF, Spriggs AI. 1960. The differential diagnosis of tumour cells in circulating blood. J. Clin. Pathol. 13:414–24 

1962

第一项对99例结肠癌和乳腺癌患者进行的长期随访研究发现，总体生存期（OS）与CTC负相关。即没有CTC的患者具有较长的生存期。

Drye JC, Rumage WT, Anderson D. 1962. Prognostic import of circulating cancer cells after curative surgery: a long time follow up study. Ann. Surg. 155:733–40 

1963

世界卫生组织（WHO）对CTC的可靠性发出警告：在临床决策“作出任何结论”之前，需要进行更多的研究。

World Health Organ. (WHO). 1963. Cancer control: first report of an expert committee. Tech. Rep. 251, WHO 

1975

Salsbury对CTC的综述总结了CTC研究的结果和CTC在转移中的作用。 该综述指出CTC的存在与总生存期（OS）的相关性的不同结果，CTC不是死亡判决书。

Salsbury AJ. 1975. The significance of the circulating cancer cell. Cancer Treat. Rev. 2(1):55–72 

1987

CTC通过血沉棕黄层被分离，其存在与转移/微转移或单个肿瘤细胞的扩散相关。 使用的方法是Ficoll密度梯度联合细胞角蛋白染色。

Song MJ, Kornatowski G, Parsons DF, King MV. 1987. Detection and characterization of circulating 

rat mammary tumor cells in buffy coat and correlation with metastasis. Cancer Investig. 5(5):429-41 

1993

免疫磁珠PCR法检测CTC：用Ber-Ep4（抗EpCAM）标记Dynabeads。

Hardingham JE, Kotasek D, Farmer B, Butler RN, Mi JX, et al. 1993. Immunobead-PCR: a technique for the detection of circulating tumor cells using immunomagnetic beads and the polymerase chain reaction. Cancer Res. 53(15):3455–58 

1998

第一例临床实验：DAPI阳性，CK阳性，CD45阴性的细胞分离技术与流式细胞相结合。

Racila E, Euhus D, Weiss AJ, Rao C, McConnell J, et al. 1998. Detection and characterization of 

carcinoma cells in the blood. PNAS 95(8):4589–94 

2000

ISET（通过上皮肿瘤细胞的大小来分离CTC）技术问世。

Vona G, Sabile A, Louha M, Sitruk V, Romana S, et al. 2000. Isolation by size of epithelial tumor cells: a new method for the immunomorphological and molecular characterization of circulating tumor cells. Am. J. Pathol. 156(1):57–63 

2001

Terstappen整合EpCAM检测CTC与流式细胞术，将两者结合。

Moreno JG, O’Hara SM, Gross S, Doyle G, Fritsche H, et al. 2001. Changes in circulating carcinoma cells in patients with metastatic prostate cancer correlate with disease status. Urology 58(3):386–92 

2004

FAST系统（直接分析CTC的光纤阵列扫描术）开发成功。

Krivacic RT, Ladanyi A, Curry DN, Hsieh HB, Kuhn P, et al. 2004. A rare-cell detector for cancer. 

PNAS 101(29):10501–4 

2004

CELLSEARCH系统问世，并于2004年1月21日获得FDA批准。

O’Hara SM, Moreno JG, Zweitzig DR, Gross S, Gomella LG, Terstappen LWMM. 2004. Multigene 

reverse transcription–PCR profiling of circulating tumor cells in hormone-refractory prostate cancer. 

Clin. Chem. 50(5):826–35 

2007

芯片捕获CTC的微流体装置（CTC-Chip）问世。

Nagrath S, Sequist LV, Maheswaran S, Bell DW, Irimia D, et al. 2007. Isolation of rare circulating 

tumour cells in cancer patients by microchip technology. Nature 450(7173):1235–39 

2010

HD-CTC（数字显微扫描CTC直接分析法）问世。

Marrinucci D, Bethel K, Lazar D, Fisher J, Huynh E, et al. 2010. Cytomorphology of circulating 

colorectal tumor cells: a small case series. J. Oncol. 2010:1–7 

2011

CTC被写入《AJCC肿瘤分期手册》（第七版）。

2014

Yu和Hodgkinson等人研发出CTC衍生的外植体，用以研究CTC的致瘤性和药物敏感性。

Hodgkinson CL, Morrow CJ, Li Y, Metcalf RL, Rothwell DG, et al. 2014. Tumorigenicity and genetic profiling of circulating tumor cells in small-cell lung cancer. Nat. Med. 20(8):897–903 

2015

Vita-Assay系统（通过结合CTC到模拟的肿瘤微环境来捕获侵入性CTC的技术）问世。

Tulley S, Zhao Q, Dong H, Pearl ML, Chen W-T. 2016. Vita-AssayTM method of enrichment and identification of circulating cancer cells/circulating tumor cells (CTCs). Methods Mol. Biol.1406:107–19 

2015

液体活检技术被《麻省理工学院科技评论》评选为“2015年十大突破技术“。

2016

《AJCC肿瘤分期手册》（第八版）中CTC被三次重点介绍。

2016

中国CTC产业联盟成立，中科纳泰成为首届理事长单位。

2016

利用单细胞CTC多重转录组来研究肿瘤异质性。

Kalinich, M.,..Choz, M., 2017. An RNA-based signature enables high specificity detection of circulating tumor cells in hepatocellular carcinoma. Proceedings of the National Academy of Sciences, p.201617032.

我们刚刚迈入2017年，CTC领域又有许多高质量的论文产生，值得一提的是在众多的临床与实验室成果当中，以中科纳泰和国家纳米科学中心为代表的中国科学家同样占有一席之地。利用最新最好的技术，解决实际临床问题，一直是科学家、医生、患者，乃至政府、学会、社会各界共同的愿景，我们应该加大研发力度，紧密联系临床实际，让更多的好技术服务于肿瘤患者。