宫颈癌筛查方法的模式演变——HPV检测未来的发展趋势

子宫颈癌是女性最常见的癌症之一，仅次于乳腺癌。全世界每年约有50万新发子宫颈癌病例，亚洲约38万，中国约15万例，全世界每年约23万妇女死于宫颈癌，亚洲约19万，中国约8万，尤其是中国中西部农村，由于缺乏资金和医疗技术，使广大妇女的身心健康和生命安全受到严重威胁。以往通用的子宫颈癌及癌前病变的诊断主要遵循“三阶梯式”诊断程序，即宫颈细胞学、阴道镜及组织病理学检查。宫颈细胞学检查是普遍应用的宫颈癌及癌前病变的筛查方法，但受其方法学所限，存在一定的漏诊和误诊率，无法大范围覆盖普及。随着科学的发展，子宫颈癌病因学研究确认了人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染是宫颈癌发生的必要条件，研究表明从HPV感染到发展成为宫颈癌一般要经历10-20年的时间，因此通过HPV检测进而积极随访、治疗可以预防宫颈癌及癌前病变的发生，从而降低宫颈癌的发生率和死亡率。

为落实深化医药卫生体制改革重点工作任务，提高农村妇女宫颈癌和乳腺癌（以下简称“两癌”）的早诊早治率，降低“两癌”死亡率，提高广大农村妇女健康水平，逐步建立维护妇女健康的长效机制，国家卫生计生委、财政部、全国妇联继续实施农村妇女“两癌”检查项目，中国国家卫生计生委妇幼司组织制定了《农村妇女“两癌”检查项目管理方案》，于2014年启动HPV检测试点项目，在全国28个省（区、市）为54.6万35-64岁农村妇女采用HPV检测方法进行宫颈癌初筛试点。

2015年11月26日，国家食品药品监督管理总局（CFDA）发布《人乳头瘤病毒（HPV）核酸检测及基因分型、试剂技术审查指导原则》，该指导原则旨在指导注册申请人对人乳头瘤病毒（HPV）核酸检测及基因分型试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。此指导原则的发布，预示着中国HPV检测领域倾向于与国际接轨，从临床实际应用出发，注重临床验证数据，中国的HPV检测将更加规范化、专业化、国际化。

表1. 国内主要HPV产品CFDA注册情况一览

目前，临床市场分析，美国HPV市场主要由Qiagen、Roche和Hologic三足鼎立；欧洲HPV市场除上述三大公司之外，还有BD和Cepheid等品牌；而中国HPV市场占有率比较高的除了Qiagen、Roche和Hologic等进口品牌之外，还包括凯普、亚能、透景、之江、德同、硕世等国产自主品牌。从产品特点上分析，进口品牌以新技术结合全自动检测系统为主，而国产自主品牌以传统PCR方法为主，需要一定的人工操作协助。从临床市场覆盖面分析，进口品牌由于其仪器和试剂成本较高，主要开发样本量较大的大三甲标杆医院，而国产品牌抢占了中小型及县级医院市场。2015年9月，国务院办公厅发布《关于推进分级诊疗制度建设的指导意见》（国办发〔2015〕70号），指出到2020年，基层首诊、双向转诊、急慢分治、上下联动的分级诊疗模式逐步形成，基本建立符合国情的分级诊疗制度。基层首诊作为分级诊疗的基础，鼓励常见病、多发病患者首先到基层医疗卫生机构就诊，到2017年，基层医疗卫生机构诊疗量占总诊疗量比例不低于65%，基层医疗卫生机构建设达标率不低于95%，这对基层医疗卫生机构的实验诊断能力提出了更高要求。随着分级诊疗制度的落实，中小型及县级医院的HPV市场将会有明显的上升。从筛查市场分析，为健全“两癌”防治工作体系和防控网络，显著增强全社会妇女“两癌”预防意识与能力，实现《中国妇女发展纲要（2011-2020）》的目标，“两癌”发生率处于较低水平，今后在筛查方面具有巨大的市场空间，其中主要包括国家“两癌”筛查项目和地方性的宫颈癌筛查项目。而符合大规模筛查需求的HPV检测产品，需要满足成本可控，操作简便，最好是单人份在短时间内即可出结果的产品，即POCT的HPV检测产品，而且此类产品同样适合临床应用开展。

POCT 是体外诊断器械（IVD）的一个细分行业，凭借便捷、快速的优势，实现在患者身边快速取得诊断结果。目前 POCT 产品已被广泛应用在医院、诊所及患者家中，能够进行绝大多数常规临床指标的检测。全球 POCT市场规模已超过 400 亿美元。在行业发展初期的 1980 至 1990 年代，欧美POCT 市场实现了近 30%的年均复合增速。近几年，血气、心脏标志物、肿瘤标志物、传染性疾病的检测等细分市场整体增速超过 15%。中国人口众多、医疗资源差异较大，是POCT潜在的巨大市场，尤其是对于市场量巨大的HPV市场，更是一片巨大的蓝海。2015年11月26日，国家食品药品监督管理总局（CFDA）发布《人乳头瘤病毒（HPV）核酸检测及基因分型、试剂技术审查指导原则》提到适用的检测方法主要指基于核酸检测的分子生物学技术，现有HPV核酸检测技术主要包括杂交捕获法、酶切信号放大法、PCR-荧光探针法、转录介导的核酸扩增技术以及PCR-杂交法等。即HPV检测可以分为两大类：一、基于信号放大的方法，如杂交捕获法、酶切信号放大法，此类技术可以结合金标、干化学发光、荧光、化学发光、时间分辨荧光、量子点开发成POCT的产品；二、基于靶标扩增的方法，如PCR-荧光探针法、转录介导的核酸扩增技术以及PCR-杂交法等，此类技术可以结合微流控平台开发成POCT的产品。