昨天在广州聚集了IVD行业中的诸多精英，无论是企业还是审评中心都齐聚广州，讨论的还是那个已经让诸多厂商伤心欲绝的产品：人乳头瘤病毒（Human papillomavirus，简称HPV）检测试剂注册审评指南。这个指南可以说牵动了国内半数的IVD生产商，而且修改多次反复召开厂商的座谈会征求意见，昨天的会议应是最后的定稿会议了吧。不过，从昨天的会议上传来的爆炸性的消息，让诸多厂商为之心焦，因为是道听途说的消息，文字表述不见得准确，大意如此：今后如果临床使用测序作为对照的，则不得委托第三方测序单位进行。 这句话什么意思呢？我们还需要在这里稍微提到一下IVD产品的临床试验的设计。在IVD产品的临床中沿用了药品的临床试验概念，就是设立对比试剂（或对比方法），在《体外诊断试剂临床研究指南》中这样规定： 1、新研制体外诊断试剂的临床试验：对于新研制体外诊断试剂而言，选择适当的受试者，采用试验用体外诊断试剂与诊断该疾病的“金标准”进行盲法同步比较。 对用于早期诊断、疗效监测、预后判断等用途的体外诊断试剂，在进行与“金标准”的比较研究的同时，还必须对受试者进行跟踪研究。研究者应明确受试者的入选标准、随访标准和随访时间。 2、“已有同品种批准上市”产品的临床试验：选择已上市产品，采用试验用体外诊断试剂与已上市产品针对临床样本进行比较研究试验，证明试验用体外诊断试剂与已上市产品等效。 从这个研究指南的规定中我们不难看出，做了IVD产品上市前最有难度、其时间、成本投入较高的一个重要的工作环节——临床研究，其选择何种方式可以加快进度提高效率节省经费，那就是选择“已有同品种批准上市“。但是，目前很多新的产品是没有临床已有同品种上市的，例如肿瘤标志物等，那么这些产品的临床试验要如何进行呢？真的去与”金标准“做对比吗？企业也是两难。 2014年国家局批准了首个胎儿染色体非整倍体21三体、18三体和13三体检测试剂盒(XXX测序法)后，似乎给生产企业带来了不少的希望。在这个产品获批之前，药监局一直坚持这测序是一个方法而不是一个产品，则方法不可以获得药监局的批准的思路，虽然在这个产品获批之前，就有不少的医疗机构使用了测序作为临床诊断，但直到2014年测序才真正作为一个产品获得了批准，同时在国内的IVD行业中开发测序产品的生产商如雨后春笋般涌现出来。那么到底什么是基因测序呢？ 关于基因测序 基因测序是一种新型基因检测技术，能够从血液或唾液中分析测定基因全序列，预测罹患多种疾病的可能性，如癌症或白血病。自上世纪90年代初，学界开始涉足“人类基因组计划”。而传统的测序方式是利用光学测序技术。用不同颜色的荧光标记四种不同的基因，然后用激光光源去捕捉荧光信号从而获得待测基因的序列信息。虽然这种方法检测可靠，但是价格不菲也是有目共睹的，一台仪器的价格大约在50万到75万美元，而检测一次的费用也高达5千到1万美元。最新的基因测序仪中，芯片代替了传统激光镜头、荧光染色剂等，芯片就是测序仪。通过半导体感应器，仪器对DNA复制时产生的离子流实现直接检测。当试剂通过集成的流体通路进入芯片中，密布于芯片上的反应孔立即成为上百万个微反应体系。这种技术组合，使研究人员能够在短短2小时内获取基因信息。而使用传统的光学测序技术需等待数周乃至数月后才能得到结果。同时，检测一次的费用也降到了最低1千美元。 近年间，基因测序从实验室走入临床，甚至逐渐成为全球医学界热门的话题。其中一个很重要的原因，是“名人效应”，苹果公司创始人乔布斯和影星安吉丽娜·朱莉都曾采用基因测序方法希望抵御癌症的侵袭，朱莉还为此预防性地切除自己的乳房。乔布斯虽然仍因癌症去世，但他生前接受的全基因测序，已成为很多国家富人追捧的高端体检服务。 然而，作为当代基因检测技术的研究前沿，（第二代）基因测序技术及产品问世以来，各国卫生健康和食品药品监管部门对其在临床医学领域的应用和发展无不关注，但多采取审慎推进态度。以美国为例，直到2013年11月，美国食品药品管理局（FDA）才批准首个应用二代测序技术的用于“囊性纤维化疾病”的诊断产品，包括相关的仪器及试剂。同样，在我国，上述负责人表示，国家尚未批准注册过基于（第二代）基因测序技术的相关医疗器械。 从上面这些资料中我们不难看出，作为目前国际上最新的检测技术——二代基因测序，从实验室到临床应用也是经历了漫长的过程的。 测序在临床试验中的应用 回到我们今天要讨论的主题上，测序既然已经得到了业内的一定认识，且在临床检测中得到了应用，那么作为这个方法是否可以应用与新产品的临床研究呢？其是否具有符合规定的法律地位呢？为此，我查找了在更早之前医疗器械审评中心颁布的《肿瘤个体化治疗相关基因突变检测试剂技术审查指导原则》中关于临床研究的规定： 对于已有同类产品上市的、基因突变类型与肿瘤个体化治疗方案的相关性已经得到确认的产品，则申请人既可采用试剂盒检测与相关药物治疗相结合对特定的肿瘤病人进行治疗前后的跟踪临床研究的方法，亦可在充分结合相关的病例信息的情况下，采用考核试剂与参比方法进行对比试验的研究方法，对考核试剂的临床应用有效性进行评价。 以下要求均针对采用对比试验方法的临床研究提出。 1.参比方法的选择可以考虑以下几方面： …… 1.2申请人亦可采用核酸序列测定方法作为此类试剂临床试验研究的参比方法，验证考核试剂检测结果与核酸序列测定（测序）结果之间的一致性情况。临床研究报告中应对选用的测序方法作详细介绍，并对委托测序服务的机构（如涉及）资质和选择依据作简要说明或提供相关资料。 申请人应提供以下关于测序部分的详细试验资料，需有临床试验单位或委托测序服务机构的签章确认。 …… 应该说，这是我目前找到的唯一被国家局医疗器械审评中心认可的可以用测序方法作为临床对比，且可以委托第三方测序公司进行临床试验的规定。 但在昨天的广州HPV会议上（我们姑且这样称呼），国家局医疗器械审评中心再一次明确了，临床实验中如果选择测序作为临床对比则不可以委托第三方测序公司。其国家局医疗器械审评中心对于测序应用的审慎态度可见一斑。那么为什么会这样呢？个人认为有如下几个原因： 1、作为临床试验才承接单位，其所具有的能力是《体外诊断试剂临床研究指南》中明确规定的，其必须具有相应的可以开展临床试验研究的能力。由此应该这样推论：那么如果临床试验申请人选择了测序作为临床试验对比，则临床试验承接单位则必须测序试验的能力。 2、测序作为一项新兴技术或者是测序试剂盒作为一个新的产品，在临床检测中应用的时间尚短，其中还有很多需要验证研究的部分，目前国家局批准的可以用于临床检测的测序产品仅限于产前筛查的产品。所以，很多测序产品其实是不成熟的产品，那么将这样一个不成熟的产品作为临床试验中的对比，其风险就不言而喻了。 3、可以开展临床测序的单位的审批权在国家卫计委，目前在全国获得审批可以开展临床测序试验的单位并不多，主要集中在遗传病诊断、产前筛查与诊断、植入前胚胎遗传学诊断这样3个专业的共计108家单位中。如果昨天广州会议的内容最后被明确规定下来了，那么今后临床试验中选择测序作为对比的，则该产品的预期用途必须在上述3个专业范围内，且在目前已经公布的这108家临床医疗机构中进行选择。 4、昨天在坊间传出的这个消息，是仅仅针对HPV这个产品，还是包括之前国家局公布的肿瘤个体化治疗相关基因突变检测试剂目前还不是很清楚，但从这个要求本身来看，生产商在选择测序作为临床研究的对比时需要采用审慎的态度。 为了便于大家查找，附上这108家临床医疗机构的目录。（特感谢转化医学网李为为主编提醒更正）
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