行研 | 穿过人潮找寻你 —— 检验科想要什么样的分子诊断仪器？

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前言

5月上旬，国务院联防联控机制电视电话会议提出，“要提升监测预警灵敏性，大城市建立步行15分钟核酸‘采样圈’”。这也对各地的核酸检测能力提出了更高的要求。随着上海逐步实现复工复产，持有72小时内核酸检测阴性证明等常态化措施，成为进出公共场所、乘坐公共交通工具的必备“通行证”。作为确诊的金标准，核酸检测的常态化对于分子诊断厂商而言，是充分验证产品市场化前景的难得机会。



图：常态化核酸检测亭

<hr/>一、分子诊断行业概述

按沙利文测算，2019年我国IVD整体市场规模为713亿，其中分子诊断市场规模132亿元，占18.5%。在此前五年间，分子诊断市场CAGR达32%，远超21%的整体行业增速，为IVD细分赛道中同类最高。作为细分赛道市占率第一（40%）的检测技术，PCR方法学主要应用于慢性传染病检测（26%），HPV（21%）、肿瘤（10%）等场景，也是过去几年分子诊断行业高增长的核心推手。
病毒性肝炎、HPV以及结核是PCR技术前三大检测场景，也是老牌厂商的兵家必争之地。达安、圣湘、科华在肝炎领域领先，HPV领域则是凯普把持头把交椅。与海外类似，此类检测场景一般集中在早筛和非紧急门诊诊断（肝炎在欧美主要为回访时病毒载量检测），普遍对时效性要求较低。相较于生化、免疫等成熟手段，分子诊断更容易发挥其高灵敏度和高特异性的优势。



图：我国分子诊断行业现状（应用端）

分子诊断技术在时效性上的进步为横向拓展其他市场提供空间。呼吸道病原体检测是典型高度追求时效性的检测场景，此前一直使用IgG/IgM以及抗原进行检测，是免疫方法学的天下，以安图为代表的一系列企业通过代理或自研等方式推出多联检类产品来创新。卫健委《流行性感冒诊疗方案》指出，抗原检测灵敏度低，核酸检测灵敏度特异性很高，肯定了分子诊断技术在该领域未来明确的替代空间。武汉中帜、圣湘是该领域内分子诊断技术的先行者，但偏手动的PCR技术不够快捷，目前临床上更多的还是通过CRP/PCT/SAA等间接感染指标检测，病原体分子检测有发展机会。
截止到2022年4月初，国家药监局批准PCR相关仪器已近100款（国产70，进口>20），但整体市场集中度较高，临床场景中主要市场份额被赛默飞、罗氏和上海宏石占据。由于检测类别的多样化，试剂市场的竞争更加分散，超过100家企业的获证产品在多个领域竞争。2021年有超50款PCR试剂获批，以荧光定量qPCR为主，用于大部分分子诊断检测场景；其余如突变扩增阻滞系统ARMS、高分辨率溶解曲线HRM等产品，主要用于肿瘤单基因检测。



图：我国分子诊断行业现状（产品端）

整体而言，分子诊断领域高度以仪器为中心，仪器开发门槛高，对不同类试剂的兼容性是挑战。传统试剂厂商不具备仪器开发能力，只能开发适配市面上手动PCR仪的试剂。因此，初创型企业纷纷瞄准PCR仪器，试图从源头端实现仪器创新。
<hr/>二、未来的分子诊断设备是怎样的？

分子诊断在检验科科室的采购金额并不突出，在许多医院集中于新冠检验。这看似与蓬勃发展的分子诊断大行业不相符合，实则有迹可循。
1）检验科需要自动化集成的小设备
目前我国已有超过3,000家医院部署了PCR实验室，三级医院全覆盖，非三级医院因为场地限制等原因，渗透率仅为10%左右。理想化的分子诊断设备应当体积足够小，减少实验室空间占用，同时通过自动化的方式，改变目前实验室“提取仪+扩增仪+手工操作”的现状（不仅占地，也耗费实验员大量精力）。POCT厂商开发的产品实现了自动化的“Sample in, Answer Out”，但通量限制其更多用于三甲医院门诊和基层医疗场景，主要做单项检测，赛沛的GeneXpert是国内为数不多针对多种检测通用的POCT产品，有20多项试剂盒上市（包含MTB/RIF、MRSA这样的爆款）。但大多数POCT面对爆发性就诊时检测能力不足，而检验科通常需要处理复杂的联检，比如呼吸道多联检。
2）检验科需要通量灵活的设备
检验科常见的分子方法学检测有两大类，大型三甲医院检验科肝炎类检测量能达到200例/天，HPV也有接近100例/天，需要检验科设备每天开机来做。另一类检测如生殖感染或呼吸道联检，每日平均样本量20-30例，鉴于患者对检测结果时效性要求不强，检验科普遍收集2-3天的样本量再统一上机。相较于医院现有PCR设备，一些高通量检测设备能一定程度上减少占地面积，但用于少量检测就会造成通量浪费，这也是现在诸多高通量大型设备进院难的原因。而在现有条件下，追求时效性就需要采取其他方法学，比如免疫手段。在现有条件拓展新检测收费项目较难的情况下，检验科需要一台基于分子方法学的灵活设备，可在多种检测之间灵活切换。
3）检验科需要低成本的试剂
PCR设备有两种实现自动化的方式，基于仪器的自动化设计、和基于耗材的自动化设计。基于仪器的自动化，通过整合前序样本分杯、核酸提取和扩增，实现全自动移液处理。这种方式对检测耗材要求度低，与手动检测耗材差别小，在保证检测通量的基础上是更高性价比的选择。而已经铺进市场的POCT设备，主要通过一次性的自动化集成耗材实现，满足了更多场景对时效性的要求，但对制造工艺和成本控制要求极高。仍以赛沛GeneXpert为例，其仪器以电子系统为主，主要功能是控制，没有流体接口。一次性测试盒在出厂时将样品处理、核酸提取及扩增过程中所需的各种试剂预先填充在内，其中核酸提取试剂以液体形式封装，而核酸扩增过程中所需要的试剂以干球形式预装，便于长期保持及运输。据测算，赛沛单个试剂条的检测成本约在16.8-17.95美金之间，而作为仪器自动化的代表，罗氏Cobas 4800的检测成本大概在9美金左右。而高昂的试剂成本，亦是制约赛沛的主要竞争对手，梅里埃FilmArray产品进入中国市场的主要原因。



图：《PUTTING HIV AND HCV TO THE TEST》

4）物理裂解方法仍然是金标准
化学裂解反应较温和，DNA不容易断裂。物理裂解（也称机械裂解）反应更剧烈，可以更全面和均一地裂解细胞，DNA产量更高。赛沛GeneXpert之所以用于结核杆菌检测效果优异，就是因为其超声破碎的裂解方式处理难裂解的结核杆菌样本效果好。GeneXpert底部有一个超声接收器，接受仪器内部的发生器发生的能量波，导入样品实现裂解，也是能够减少样品处理时间的重要设计。化学裂解方式为人诟病的其他缺点还包括大规模检测对应的实际成本，潜在对细胞内物质的破坏和对后续检测结果的影响（如蛋白质质谱检测等）。



图：GeneXpert仪器构造

<hr/>三、分子诊断未来走向何方？

疫情期间，政府出台政策要求“三级综合医院均应当建立符合生物安全二级及以上标准的临床检验实验室，具备独立开展新型冠状病毒检测的能力；各级疾控机构和有条件的专科医院、二级医院、独立设置的医学检验实验室也应当加强实验室建设，提高检测能力”。发热门诊则需要“设置独立的实验室，配备经批准的适宜通量的核酸检测设备，并选择性能稳定且灵敏度高的新冠病毒检测试剂”。在此基础上，从20年3月到21年1月，配备PCR实验室的医疗机构增加近3倍，截止到今年3月已经有12,400家机构提供检测服务。
核酸检测是病原微生物检测的金标准，这一观念已经深入人心。大批量的新冠集中检测会过去，红利过后市场需要的是更多样化的产品组合，比如对检测能力的不断优化，或者是更高程度自动化的解决方案。此外，基于分子方法学的联检产品的市场前景将会进一步明朗，尤其是在呼吸道检测领域，鉴于呼吸道病原体早期临床症状较为相似。针对有特效药治疗疾病，比如奥司他韦（之于流感）的联检，可以实现对患者（尤其是流感儿童患者）的合理治疗，防止药物或者是抗生素滥用。而不同种特定病毒组成的panel则对于确诊患者后续的院内分级管理与治疗治疗、预防交叉感染具有重要意义。
具有一定检测通量的qPCR仪器（也包括一部分高通量检测设备、流水线等）相继在这一轮PCR实验室建设大潮中入院，为后续新分子诊断项目的市场培育奠定基础。PCT检测的发展史就是鲜明的例证。在2017年之前，PCT检测主要依赖梅里埃VIDAS来做市场推广，早期的检测量爬坡比较慢；当日检测量慢慢爬高后，梅里埃VIDAS后期迅速被罗氏cobas e 601这样的高通量检测产品替代。因此，像在肝炎这种成熟的检测项目领域，未来或许会出现新的分子诊断项目高增长点，这与检测设备的通量升级息息相关。



图：PCT检测发展历史

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