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国产测序仪风云录之华大智造 v1.0

2022-8-5 16:17| 编辑: 归去来兮| 查看: 322| 评论: 0|来源: 循因缉药 | 作者:星海领航员

摘要: 基因测序的内卷,客观上促进了基因组学的进步

免责声明:本人不持有华大基因、华大智造股份、股票或其他权益,亦不在以上两家公司的公司、分公司、子公司或其他关联公司工作,与以上两家公司不存在利益关系或利益冲突,本文亦不推荐股票,仅做事实和合理的延申分析。由此衍生出的投资损失或其他相关损失,不应也不能追索本人之赔偿。



前言


本来想写两家公司来着,结果。。。可以关注公众号发送“公司”看猜对没。

    没办法啊,只能先写华大试试看吧,如果能发出来大家就看,发不出来就算了。

    我觉得我写的挺正能量的啊,为啥就是发不出来呢?不知道戳中了某些层面的哪个痒处,莫名其妙。

    关于华大,能写的实在太多太多,穷尽我的所能,也只能覆盖其中一点,所以呢,这个文章啊可能会迭代,过段时间我再出个2.0,再过段时间出个3.0,诸君意下如何?不说话我当是同意了哈,嘿嘿~

    2020年12月7日,上交所披露华大智造招股说明书,拟募集25.28亿元人民币。保荐机构为中信证券,拟发行股份不超过4,131.9475万股,占比不超过10%。时至今日,已经一年半的时间过去了,仍然没有主板挂牌,再加上之前拟香港上市后又拆除VIE架构可谓是一波三折了。

    作为国产高通量测序仪(二代测序仪)的代表和龙头,完全是值得用笔墨去深入剖析的。今天我们就来深入了解下华大智造,相对全面的看看这个华大基因孵化出来的新“凤凰”。



泥沙俱下,沧海横流出明珠



    2020年6月15日,亿欧咨询刊文指出,已有16款国产测序仪通过NMPA批准用于临床(见下表)。

    这里面夹杂着很多OEM的以及三代测序仪产品,加之时过境迁有些信息也更新了,这里就对其内容进行了整理更新,如有出入以我为准。

仔细甄别可以发现,真正自研测序仪并能够量产的凤毛麟角,大部分产业链公司仍然倾向于OEM成熟产品,而这还是2022年。在华大智造刚刚成立的2016年,这更是少之又少。

在这种泥沙俱下情况下,坚持自主研究、自主设计生产的公司可谓是明珠难寻。目前,华大智造仅仅在二代测序领域就拥有了成熟的产品线,实现了对低/中/高通量测序仪的全覆盖。

    除此以外,华大智造还涉足了远程超声、实验室自动化、生物样本库管理三大业务板块。根据招股说明书,华大智造2019年度的营业额已经超过10亿元人民币。

    如果把这个成绩放到跟Illumina去比较,在35.43亿美元面前显得如此渺小,更不用提净利润还是时亏时赚。

    亏损问题其实都不用特别说明,这么复杂的一个系统,初期研发的投入跟产出比差距太大太大,一般收获都是在产品成熟之后很久的事情了。

    值得注意的是,招股说明书里面有一个指标是我比较吃惊的,其毛利率竟然也超过50%,甚至可以说达到跟Illumina差不多的水平(大家应该记得我们分析过的Illumina毛利对吧:70%)。





华大智造,冲冠一怒造测序



    华大智造成立于2016年4月13日,早在这之前华大已经开始研发、制造测序仪了。这一切还是源于2010年的一场豪赌。

根据公开资料显示,华大在2010年花费5.5亿元(一说6亿元)购买了128台Illumina Hiseq 2000系列测序仪,这在当年仅仅应收10亿元人民币的华大确实算得上是豪赌了。在2012年,华大的测序数据产出能力已经占据当时全球产能的一半。作为测序仪生产商,Illumina是赚得盆满钵满,二者本应是你侬我侬,然而在2012年左右,二者的矛盾开始显现。

    根据能业内的说法,华大认为Illumina忌惮华大的发展,开始拖延仪器的维修保养,甚至抬高试剂价格,挤压华大的利润空间;而Illumina的说法就是华大使用仪器不当,暗示其可能窥伺测序仪的秘密,甚至包括研发替代试剂。

不管真相如何,华大创始人汪建的性格业内可是人尽皆知,也许拍了桌子,也许掀了桌子,甚至还问候了合作伙伴的亲属。有一点可以肯定的是:他是不会忍受被人压制的,测序仪这个东西看来是得有,而且必须是自己的!于是又一场豪赌开始了。

    2012年9月15日,华大与Complete Genomics Inc签订收购协议,彼时CGI还是一个大窟窿,是一个2011年度净亏损高达7234万美元,将近5亿人民币的大窟窿。

    资本市场上,CGI像是一个弃儿,股价长期徘徊在2美元左右,以至于看到华大给出的3.15美元/股的价格时想也没想就签了协议。此次收购股权价值约1.17亿美元,加上税费后,华大总计付出了1.2亿美元的代价。

收购后,华大似乎有意放任CGI的独立性,包括当时宣传准备推出的Revolocity™系统。根据报道Revolocity™是华大基因于今年(2015年)6月份推出的一款完全集成式的“超级测序仪”,它的市场价为$1200万,每年能够测序10,000个人类基因组。然而实际该测序仪并未推向市场,原因是多方面的,其中技术因素包括:使用SBL(sequence by ligation)测序技术,读长只有可怜的28bp;太过庞大,占地1500平方英尺(130平米,三室一厅那么大)。

这货长这样:

从华大智造回复问询函可以看出:

    其结束的标志事件就是CGI创始人Clifford A. Reid的离开,至此华大得以放开手脚,开始按照自己的意志整合CGI的各项资源。


    这里插一句题外话, Dr. Reid后来创办了Travera,一家通过检测体外肿瘤药物对肿瘤细胞的活性来帮助病人精准治疗的公司。

    直到2016年华大智造从华大基因正式分拆,梦想开始有了新的名字。

华大智造开始了接过了指挥棒,开始创作自己的乐章。根据华大基因问询函反馈显示,2016年华大摒弃了超大型测序仪的研发思路,转而开发桌面型测序仪,这一策略避开了Illumina的Hiseq X 10的主战场,使得华大智造有了自己的根据地,获得了空前的成功。


    华大智造先后推出了BGISEQ-500/50,MGISEQ-2000/200桌面型测序仪,凭借着灵活的配置策略、高性价比的优势快速抢占了市场份额。并于2018年推出了面向测序中心的MGISEQ-T7大型测序仪,正式向Illumina宣战。

    至此,距离2012年与Illumina闹掰已经过去了10年。


买了不能白买,还要下蛋


        当然这一切并不是无根之水,在华大智造招股说明书中有这样一个名字:Radoje Drmanac,

    他一个人领取的薪酬比其他高管加起来的还要多:

    注意,单位是可万元人民币。

    Radoje Drmanac博士,出生于1958年1月2日,塞尔维亚拉什卡人,毕业于贝尔格莱德大学,Hyseq 联合创始人,Callida Genomics联合创始人,Complete Genomics联合创始人,SBH测序发明人,LFR(long fragment read process)发明人,前阿拉贡国家实验室Group Leader。如此猛人,我觉得这点工资也是花得值了。

    仅靠买“大牛”回来耕地,那显然是不行的。与之匹配的团队和资源也是不可或缺,根据华大智造招股说明书显示,

在这里贴以下两人的简介,都是公开资料,算不得隐私:

    而这种组合方式也结出了硕果。

    目前从华大智造推出的测序仪和试剂来看,DNB、PatteedArray和cPAS技术构成了其测序的基础,其中前两个在这里不多赘述,值得说道的是cPAS技术。与之前“大牛”专利的cPAL(combinational Probe Anchor Ligation)也就是联合锚定探针连接法相比,cPAS(combinational Probe Anchor Synthesis)联合锚定探针合成法才是新一代华大智造的基石。换句话说,华大智造已经摒弃了CGI的传统负担,转而引入类SBS的测序化学技术。

其核心是被称为为StandardMPS的测序化学系统,并在2019年升级为CoolMPS。

简单的说,CoolMPS的核心是通过摒弃传统的在核苷酸上连接荧光基团,改用与封闭核苷酸亲和的特异性抗体连接来进行显色,检测完成后抗体即被移除。


    这种测序方式,创造了一条“scarless”的合成链,可以获得更完美的测序效果。然而不论是StandardMPS还是CoolMPS均用到了可逆末端终止子,且为叠氮基修饰,这就造成了跟Illumina之间旷日持久的专利战争,导至所有的包含使用3'-O-Azidomethyl blocker的测序试剂在海外多国无法销售。

不过根据综合各方信息汇总,华大智造新测序化学系统HotMPS就要来了:

(DNBSEQ-G400=MGISEQ-2000)

这个Hot的意思显然是与Cool相对应,猜测其还是使用了直接核苷酸连接荧光基团的方式,在2022年5月5日放出的Webinar中可以看到,确实如此:

    而其可逆末端终止子问题应该也得到了解决,否则不会这么大张旗鼓的在海外进行宣传。

    相应的,早在2021年10月28日,华大智造就申请了相应的商标。其技术储备和布局可见一斑。



华大智造存在的意义



    跟朋友聊天经常能听到他吐槽,论内卷,你们其他行业都是弟弟。然后大谈什么超摩尔定律啦、不如卖白菜啦。他要再端一碗酒,吃着茴香豆,活脱脱就成了孔乙己。

基因测序的内卷,客观上促进了基因组学的进步,甚至说促进了精准医学快速的市场应用,往大了说连目前新冠核酸检测都受益于这些基因测序的内卷行为。

就我个人而言,华大智造存在的意义就是一个战略威慑,它可以不那么完美,但是你不能没有,要是没有每年你要做的不是询问供应商今年试剂能降几个点,而是跪求他们少涨点,对吧?




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