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[分享] 新冠抗原自测试剂IVD原料—防腐剂篇

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发表于 2022-4-2 08:46 | 显示全部楼层 |阅读模式

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2022年3月11日,国务院印发新冠抗原检测应用方案,对于新冠的控制又增加了一个有效的控制方法。新冠抗原自测在国外一直是作为主要的一个检测方法,国内现在开始使用新冠抗原自测,将大大提高检测能力,对于全国层面的疫情控制和区域管控将有重大意义。同时,对于国内新冠抗原试剂生产厂家来说,又是一个很大的利好,是一个充满机遇和挑战的市场。新冠核酸检测给国内很多的公司带来了突飞猛进的发展,国外新冠抗原的检测又壮大了很多的企业,对于错过这两个市场的公司是一个新的机遇,当然也会面临新的挑战。
中国十几亿的人口的市场,自测的广泛性和方便性,如果国内在增加抗原和核酸的同步筛查,这个市场的容量不言而喻,但同时也会碰到很多的挑战,比如新冠抗原检测试剂所需要的原料和生产能力的问题。原料的价格、供货周期、质量等等就需要企业进行必要的评估,以降低供应风险,在此主要分析下新冠自测抗原试剂的原料之一防腐剂的情况:
IVD常用防腐剂
目前新冠抗原自测试剂里面主要使用防腐剂的是在样品稀释缓冲液中使用,传统上使用比较多的防腐剂就是叠氮*钠。作为一种在体外诊断行业广泛使用的防腐原料,它可抑制细菌生长,易溶于水,在绝大多数中性和碱性环境中使用很适合,遇酸会放出有毒的HN3(氢叠氮酸)。它的用量一般为0.1%~0.5%,多数情况下效果不错,但由于叠氮键会干扰辣根过氧化物酶(HRP)、超氧化物歧化酶、触酶等多种酶,所以一般含有HRP的试剂都不建议使用。同理,一般不用于抗体及酶免实验中的标本保存。另外,它能阻断细胞的电子传递链,对许多生物体都有毒性,因此也不适用于活体实验。同时,叠氮*钠与qing化物相似,属于剧毒化合物,半数致死量为27 mg/kg(大鼠,经口),对细胞色素氧化酶和其他酶有抑制的作用,并能使体内氧合血红蛋白形成受阻,有显著的降压作用。急性中毒出现头晕、头痛、全身无力、血压下降、心动过缓和昏迷。除对眼和皮肤有刺激性外,还可经吸入、口服或皮肤吸收引起中毒死亡,而且遇高热或剧烈震动能强烈爆炸,它既属于易制爆,也属于剧毒品,使用时应十分注意安全。出于安全方面的考虑,叠氮*钠的使用日益受限。在日常使用中,会碰到购买、运输、存储、使用等种种限制。这个产品在国外还有另外的使用限制,由于国外的部分医院历史比较长,有些下水管路还是铅管或铜管,含有体外诊断试剂测试后的废液中的成分会和管道反应,形成非常危险的叠氮*铅,国外客户也普遍希望使用替代品,经过国内外IVD行业多年来的筛选和实践,目前最常用的两种体外诊断抑菌剂为有机配方的异噻唑啉酮抑菌剂(3%异噻唑啉酮溶解于改性丙二醇)和有机配方的溴硝二恶烷(10%溴硝二恶烷溶解于改性丙二醇)。
体外诊断抑菌剂要求添加量要小,抑菌效果要好,在敏感的波长下不能有吸收峰,和表面活性剂等各种化学成分兼容,同时不影响抗体和酶的活性,产品本身要稳定,可以提供对体外诊断试剂提供长期的抑菌保护,同时还要有较好的pH应用范围,寻找一种合适的抑菌剂并不容易。异噻唑啉酮抑菌剂国外主要厂家是SIGMA公司,商品名为ProClin 300。国内公司在2015年也成功开发了同类产品,并已经在体外诊断行业广泛使用,并已经大量出口到欧美市场,该产品商品名为牛莎NeoCide PC-300体外诊断试剂专用抑菌剂。3%异噻唑啉酮(以下简称PC-300)主要活性成分是两种异噻唑啉酮的混合物,包含甲基氯异噻唑啉酮(5-Chloro-2-methyl-4-isothiazolin-3-one,CMIT)和甲基异噻唑啉酮(2-Methyl-4-isothiazolin-3-one, MIT),含量比例为3:1,产品组成中含有稳定剂(烷基羧酸稳定剂 Alkyl carboxylate)和溶剂(改性丙二醇 Modified glycol)。适用于PH范围:2-8.5,主要用于核酸检测试剂、免疫试剂、凝血和部分生化试剂。10%溴硝二恶烷最早由德国Cognis公司(现在已经被巴斯夫收购)开发,商品名为Bronidox-L,一开始主要在欧洲的体外诊断公司使用,主要活性成分是5-溴-5-硝基-1,3-二恶烷。因为抑菌效果可靠,该产品很快在全球被普遍接受。它可以单独使用,也可以和PC-300联用,两者有协同作用,主要使用在各类免疫试剂、核酸试剂和血细胞分析试剂中,国产替代品是牛莎NeoCide BND-10体外诊断试剂专用抑菌剂。
目前防腐剂面临的问题
管制物料:如叠氮*钠,是一个受到限制和管制的产品,要有专门的危险品仓库,需要通过易制爆备案才能采购,每次运输都需要单独申请,这个合规流程不能忽略。在疫情期间,采购周期会比较长。另外就是备案成功的话,由于是危险品,花的时间和精力等管理成本也是很高的,再加上购买、运输、存储、使用中的种种条条框框,对于快速大量生产都是一个很不利的条件。

供应和成本风险:使用进口品牌抑菌剂,会碰到的是价格和货期的问题,2022年3月19日,在某进口品牌的官网看了下他们的价格和货期,基本都在1-2个月左右,货期长就会面临各种不确定因素。新冠核酸检测试剂、病毒保存管,大家都肯定还记得从上市的高价到最后的不断集采降价,因此抗原自测同样会面临集采的成本问题,后面各厂家成本的竞争会不言而喻。
抗原自测防腐剂建议方案
管制品替代:如叠氮*钠可以使用其他防腐剂进行替代(具体替代方案可以见下文的具体使用建议方案),避开叠氮*钠购买、运输、存储、使用中的种种限制,一劳永逸。
国产替代进口:国内使用进口品牌的防腐剂,如果一旦需求量激增,加上进口时间周期长等等不确定因素,会给下游试剂厂家的供应链带来巨大挑战。目前据了解国内厂家暂时供应稳定,经过了解目前在国内取得注册证的自测抗原试剂厂家中,有一半以上的厂家开始或准备使用国内公司的防腐剂进行生产,个别使用叠氮*钠的厂家也在同时进行第二配方验证,以降低后续的供应链风险。
高PH值试剂:如果试剂瓶pH值>8.5,建议不要使用PC-300和BND-10,因为高pH值条件下,PC-300随时间的推移,主要活性成分CMIT活性会下降,抑菌的效果会有失控风险,BND-10也会在高PH溶液中分解。pH>8.5建议选择牛莎PC-950抑菌剂和牛莎BIT-10抑菌剂。

每个厂家的自测抗原试剂配方和含量会有些区别,也会碰到单独使用PC-300,抑菌效果不理想的时候,可以使用牛莎PC-300抑菌剂+牛莎BND-10抑菌剂组合使用,双抑菌系统明显可以增强抑菌效果,达到抑菌的目的。下面这个实验结果可以看到,单独增加PC-300的使用量,不如使用牛莎BND-10和PC-300组合使用会更有效果。
file:///C:/Users/admin/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image002.jpg
防腐剂的抑菌效果需要考虑的因素:常温还是冷藏保存、运输是否高温(比如出口)、效期(试剂本身效期和开瓶效期)、成分的复杂程度、使用的环境、操作者使用的习惯。

对于自测试剂来说,因为是自测,很多的人是做不到按照操作规范来进行的、使用的环境、存放的环境更是有很多的不确定性。所以建议使用双抑菌系统会是更好的选择:A)试剂pH小于8.5,建议0.1%牛莎PC-300+0.2%牛莎BND-10组合使用;B)试剂pH大于8.5,建议0.1%牛莎PC-950+0.1%牛莎BIT-10组合使用,具体可以参照下图的使用方案:

file:///C:/Users/admin/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image004.png
新冠抗原自测目前是很好的一个机遇和挑战,原料的成本控制、原料的货期会成为各厂家竞争的重点,就防腐剂来说,如果使用进口的产品,价格和货期是必须要考虑的:是否能在集采下有价格竞争力?是否会缺货导至生产受到影响?选择一些行业里口碑较好的国产品牌的防腐剂做验证,有备无患才不至于措手不及。








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