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[讨论] 国家局审评中心关于体外诊断试剂注册的15问15答

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发表于 前天 19:20 | 显示全部楼层 |阅读模式

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体外诊断试剂注册管理办法》(国家食品药品监督管理总局令第5号)(以下统称《办法》)已发布,自2014年10月1日起施行。并于2017年02月08日发布《体外诊断试剂注册管理办法修正案》(国家食品药品监督管理总局令第30号)。其中给出了体外诊断试剂注册及备案的相关要求。
小编将近几年来国家局评审中心在评审论坛上发布的关于体外诊断试剂注册的几个问题做了一个汇总,供大家学习和参考。

问题目录
1 体外诊断试剂产品技术要求附录中主要原材料的供应商该如何填写?
2 胆红素血浆吸附器检测时典型性产品的选择依据?
3 体外诊断试剂产品说明书“标识的解释”项涉及修改如何执行?
4 新研制试剂的配套专用仪器尚未取得注册证,是否可以申请试剂注册?
5 试剂盒说明书中的参考值涉及不同的年龄分布,应怎样进行临床试验样本选择?
6 对于动物及同种异体等生物组织材料经脱细胞工艺制备的医疗器械产品,在产品技术要求中可以制定哪些与免疫原性质量控制相关的项目要求?
7 试剂盒说明书中的参考值涉及不同的年龄分布,应怎样进行临床试验样本选择?
8 何确定多项联检试剂是否可以作为同一注册单元?
9 国家参考品发布和更新后,不同注册阶段的试剂检验相关执行问题?
10 关于体外诊断试剂“抗原、抗体等主要材料供应商变更”的法规理解?
11 关于体外诊断试剂综述资料中第(五)部分编写注意事项?
12 体外诊断设备环境试验要求?
13 是否可以通过变更形式在试剂注册单元中增加校准品、质控品?
14 体外诊断试剂产品有效期的确定?
15 体外诊断试剂说明书的变化是否均需申请许可事项变更?


1 体外诊断试剂产品技术要求附录中主要原材料的供应商该如何填写?
审评中心回复(2019-07-08)
体外诊断试剂产品技术要求附录中要求标注主要原材料的来源,如为外购应写明供应商。此处的供应商应为原材料的生产商,而不是经销商或代理商。相应的,注册变更情形中主要原材料的供应商的变更是指原材料的生产商发生变化的情形。


2 胆红素血浆吸附器检测时典型性产品的选择依据?
审评中心回复(2019-04-15)
选择包含全部原材料和组件、结构最复杂、风险最高、使用性能可以覆盖本注册单元其他型号的产品,进行全项目注册检测。同一注册单元产品,建议至少对吸附剂装量最大型号进行全项目检测,同时再检测吸附剂装量最小型号的物理性能。


3 体外诊断试剂产品说明书“标识的解释”项涉及修改如何执行?
审评中心回复(2019-02-02)
按照《总局办公厅关于体外诊断试剂说明书文字性变更有关问题的通知》(食药监办械管[2016]117号),体外诊断试剂说明书信息性内容的文字性变化可由注册人自行修改,其中包括体外诊断试剂说明书“标识的解释”项目,因注册人按照YY/T0466系列标准完善体外诊断试剂说明书中相应标识的解释内容,导至该项内容变化,但不涉及其他需办理许可事项变更的情况,注册人应自行修改。此处YY/T0466系列标准可为YY/T0466系列标准或其对应的ISO 15223标准。如注册人自行修改,应在延续注册时予以说明。



4 新研制试剂的配套专用仪器尚未取得注册证,是否可以申请试剂注册?
审评中心回复(2019-03-22)
对于新研制体外诊断试剂及其配套专用仪器,由于分属不同的法规管理,因此需分别提交注册申请。但试剂及其专用仪器检测性能的验证和确认是密不可分的整体验证过程,因此,在试剂和仪器均已定型的情况下,并不限定试剂和其配套专用仪器的上市顺序。但试剂注册申请时,应能够确保配套仪器及检测系统定型,如使用非本企业生产的仪器,则所使用配套仪器应已作为医疗器械在中国境内上市,并能够对其在配套仪器上的性能进行全面验证和确认。



5 试剂盒说明书中的参考值涉及不同的年龄分布,应怎样进行临床试验样本选择?
审评中心回复(2018-12-14)
临床试验设计过程中,纳入病例数除关注总体病例数、阳性和阴性病例数分布、干扰病例外,还应关注必要的病例分组、分层的需求。如试剂盒参考值在不同年龄段人群中有不同区间,在病例纳入时,应考虑不同年龄段人群的差异,分别纳入有统计学意义数量的不同年龄段人群,每个分段的人群中阳性和阴性病例比例应均衡。如参考值年龄分段较多,按照上述要求入组的总体病例数可能高于《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》规定的最低样本量的要求。



6 对于动物及同种异体等生物组织材料经脱细胞工艺制备的医疗器械产品,在产品技术要求中可以制定哪些与免疫原性质量控制相关的项目要求?
审评中心回复(2019-01-04)
建议申请人从产品材料来源、免疫原性控制工艺、产品性能等方面分析终产品中可能含有的引起人体免疫反应的物质,如DNA、RNA、α-Gal抗原、磷脂质、杂蛋白、多糖等。适当时,选取有代表性的物质进行定性定量检测,其残留量控制可作为产品免疫原性质量控制要求之一。


7 试剂盒说明书中的参考值涉及不同的年龄分布,应怎样进行临床试验样本选择?
审评中心回复(2018-12-14)
临床试验设计过程中,纳入病例数除关注总体病例数、阳性和阴性病例数分布、干扰病例外,还应关注必要的病例分组、分层的需求。如试剂盒参考值在不同年龄段人群中有不同区间,在病例纳入时,应考虑不同年龄段人群的差异,分别纳入有统计学意义数量的不同年龄段人群,每个分段的人群中阳性和阴性病例比例应均衡。如参考值年龄分段较多,按照上述要求入组的总体病例数可能高于《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》规定的最低样本量的要求。


8 何确定多项联检试剂是否可以作为同一注册单元?
审评中心回复(2018-11-30)
多项标物联合检测,首先应考虑多项标物是否存在协同诊断意义,联检产品应能够针对统一的适用人群、适应症,考虑临床应用的联合检测需求和必要性。无协同诊断意义的多项标物不建议设计为联检试剂。  
对于多项联检试剂盒不同的排列组合,可作为同一注册单元。不同组合的情形仅限于各单项的检测反应体系之间相对独立,不相混合的情况。如:毒品检测试纸条,五项单项检测试纸条和其中三项或四项的联检卡,对于产品本身来讲,无论是联检还是拆分,其单项检测之间相对独立互不干扰,性能不存在差异,如果作为同一注册单元,提交所有五项的所有技术资料能够涵盖所有产品。
对于不同组合的联检试剂盒,可以将产品名称统一为与产品相关的适应症名称,如包含三项的联检试剂与五项联检试剂作为同一注册单元,命名为多项毒品联合测定试剂盒(胶体金法)。
但是单项检测试剂盒因产品名称及用途等无法与多项检测试剂盒统一,不建议与多项联检试剂作为同一注册单元。又如:芯片杂交法的多项检测试剂、每个被检物(待测基因)单管反应的PCR方法的多项检测试剂。但各被测物反应体系相混合的情况,不属于上述情形,如多个被检物混合在一管反应体系中的PCR试剂等。  
如产品注册单元中包含多项联检的不同组合,则注册检验/委托检验和临床评价等应使用最全项目组合的规格进行,产品性能研究资料应覆盖所有被测物。


9 国家参考品发布和更新后,不同注册阶段的试剂检验相关执行问题?
审评中心回复(2018-10-26)
《体外诊断试剂注册管理办法》(5号令)第二十五条规定“有国家标准品、参考品的产品应当使用国家标准品、参考品进行注册检验。”
《国家食品药品监督管理总局关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》(2014年第44号)附件4《体外诊断试剂延续注册申报资料要求及说明》要求:“如有国家标准品、参考品发布或者更新的,应提供产品能够符合国家标准品、参考品要求的产品检验报告。产品检验报告可以是自检报告、委托检验报告或符合相应通知规定的检验报告。”
基于以上要求,体外诊断试剂产品注册申报和延续注册时,如有适用的国家标准品、参考品发布或者更新的(以国家标准品、参考品公开的说明书为依据,判断其对产品的适用性),均应符合国家参考品要求。其中,产品注册申报时,如检验收样日期前国家标准品、参考品已发布或更新,应使用国家标准品、参考品进行注册检验或委托检验并符合其要求;延续注册时,如延续申请受理日期前国家标准品、参考品已发布或更新,应使用国家标准品、参考品进行自检或委托检验并符合其要求。
如产品已获得医疗器械注册证,亦可通过许可事项变更申请形式,修订产品技术要求中对新发布的国家标准品、参考品的符合性要求,提交产品符合国家标准品、参考品的自检报告或委托检验报告。


10 关于体外诊断试剂“抗原、抗体等主要材料供应商变更”的法规理解?
审评中心回复(2018-09-13)
《体外诊断试剂注册管理办法》(5号令)第七章第五十八条规定:“注册证及附件载明内容发生以下变化的,申请人应当向原注册部门申请许可事项变更:
(一)抗原、抗体等主要材料供应商变更的”。关于本条款的执行解释如下: 

1.许可事项变更仅针对注册证及其附件载明内容,即产品技术要求附录中明确载明的主要原材料供应商的变更。
未在注册证及其附件内容中载明的主要原材料供应商的变更,如第二类体外诊断试剂的产品技术要求无附件的情形,申请人应在产品主要原材料供应商发生变更时自行对变更情形进行研究及质量控制,无需申报许可事项变更。  
2.“抗原、抗体等主要材料供应商变更的”情形,仅限于主要原材料的供应商变更,主要原材料自身发生变化的,如抗体本身发生变化等情形,均不属于变更事项。


11 关于体外诊断试剂综述资料中第(五)部分编写注意事项?
审评中心回复(2018-08-09)
体外诊断试剂注册申报资料中综述资料第(五)部分:“其他”内容的编写往往容易被忽视,该部分内容是对拟申报产品创新性和已上市同类产品情况的总结,包括同类产品在国内外批准上市的情况、相关产品所采用的技术方法及临床应用情况,申请注册产品与国内外同类产品的异同等。对于新研制的体外诊断试剂产品,需要提供被测物与预期适用的临床适应症之间关系的文献资料。  
如境内、外已有同类产品上市,申请人应说明已上市同类产品的注册人、产品名称以及数量,并比较拟申报产品与同类产品在技术方法、产品性能及临床应用情况等方面的异同,在境内外临床使用的情况等。  
如境内、外尚无同类产品上市,或申报产品改变常规预期用途并具有新的临床诊断意义,申请人需提供被测物与预期的临床适应症之间关系的文献资料,包括相关指南性文件、专家共识等。


12 体外诊断设备环境试验要求?
审评中心回复(2018-07-27)
体外诊断设备一般在其说明书或者标签中对其使用环境条件进行了限定,因此无论境内产品还是进口产品,申请产品注册的体外诊断设备和已批准产品的使用环境条件有变化提出变更或者说明书更改告知时,均需提交产品进行环境试验的相关验证资料,以证明申报产品在其声称环境条件下的安全性和有效性。
1.申报产品具有适用的强制性标准,且标准中引用了GB/T 14710,环境试验应当作为产品技术要求的内容,参照强制性标准的要求进行引用,一般无需详细列明各实验条件,仅需写明“应当符合GB/T 14710适用章节的内容”,注册检验报告中应包含环境试验的内容。  
2.申报产品无适用的强制性标准,可提交下述形式之一的文件作为环境条件对产品安全性有效性无影响的验证资料,而产品技术要求中无需引用GB/T 14710:  
(1)包含环境试验的注册检验报告。  
(2)环境试验的委托检验报告。  
(3)环境条件对产品安全性有效性无影响的研究资料,包括:气候环境条件(温度、湿度),机械环境条件(振动、碰撞),运输条件,电源适应能力等内容。


13 是否可以通过变更形式在试剂注册单元中增加校准品、质控品?
审评中心回复(2018-07-13)
申请人如要在原不包含校准品、质控品的体外诊断试剂注册单元中增加校准品和/或质控品,在以下情况下可以通过许可事项变更方式申请:应能够提供证据,证明申请增加的校准品和/或质控品确为该试剂注册申报时配套使用的校准品和质控品,增加的校准品和/或质控品在原产品反应体系和检验过程中与原注册产品匹配使用,注册单元内增加校准品和/或质控品不改变原产品的溯源和质量控制方式,产品注册时质量体系应能覆盖拟增加校准品与质控品。  
证明性资料可包括但不限于:试剂产品注册检验时使用拟增加校准品与质控品的证明、质量体系覆盖证明、原注册资料中能够证明上述内容的资料等。  
否则不能通过许可事项变更形式在原注册单元中增加校准品和/或质控品。


14 体外诊断试剂产品有效期的确定?
审评中心回复(2018-07-05)
体外诊断试剂产品货架有效期应依据实时稳定性研究资料确定,实时稳定性研究试验应于注册申报前完成,并依据试验结果确定产品有效期。实时稳定性研究应包括至少三批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的试验资料。  
同时,应充分考虑产品在储存、运输、使用过程中的不利条件,进行相应的稳定性研究。  
如注册申报时实时稳定性研究仍继续,可在注册申报时依据已进行的试验确定有效期,并可在后续完成相应稳定性研究后,通过变更申请延长有效期。


15 体外诊断试剂说明书的变化是否均需申请许可事项变更?
审评中心回复(2018-03-09)
体外诊断试剂产品说明书的内容变化包括两种情况:信息性内容的文字性变化和其他内容变化。
  (一)信息性内容的文字性变化  
依据《总局办公厅关于体外诊断试剂说明书文字性变更有关问题的通知》(食药监办械管〔2016〕117号),信息性内容的文字性变化可由申请人自行修改。
  具体内容包括:  
【基本信息】项目中体外诊断试剂的注册人或者生产企业联系方式、售后服务单位名称及联系方式、生产许可证编号或者生产备案凭证编号的变化、进口体外诊断试剂代理人联系方式的变化。其中,生产许可证编号或者生产备案凭证编号应在相应省级食品药品监督管理部门发放生产许可证或者生产备案凭证后再行修改。

  【医疗器械注册证编号/产品技术要求编号】项目,在相应食品药品监督管理部门发放医疗器械注册证后,导至该项内容变化的情况,注册人应自行修改。
  【标识的解释】项目,因注册人按照YY/T 0466系列标准完善体外诊断试剂说明书中相应标识的解释内容,导至该项内容变化,但不涉及其他需办理许可事项变更的情况,注册人应自行修改。

      【主要组成成分】中列明,必须配套使用的医疗器械或体外诊断试剂,由于相应食品药品监督管理部门发放医疗器械注册证/备案凭证后,导至说明书中载明的配套使用的医疗器械或体外诊断试剂注册证编号/备案凭证编号发生变化的情况,注册人应自行修改。
  (二)其他内容变化  
作为注册证附件,体外诊断试剂说明书的内容应视为注册证载明内容,除上述信息性内容外,其他内容变化应通过许可事项变更申请进行修改。

说明书更改告知不适用于体外诊断试剂。


来源:医课汇




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