【独家】Diana：IVD企业筹建系列之三十三：体系之现场核查（2）

diana_zhang · 发表于 2015-12-20 10:55

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本帖最后由 diana_zhang 于 2015-12-20 10:58 编辑

IVD企业筹建系列之三十三：体系之现场核查（2）

问题2、标签管理之双人双锁柜

标签的管理也是一个很有意思的话题，之所以说它有意思是因为一个小小的标签恰恰可以是中国经济发展的一个小小缩影。

当98版GMP开始在全国推广实施的时候，虽然已经是邓小平南巡讲话之后很多年了，但在中西部地区仍然还是很难想象一个小小的标签可以用几分钱的价格购买到，而且还有很多企业竞相找你要求承揽标签的印刷工作。为什么这么说呢？这要从中国的经济发展的历史来说。

解放后的中国很长一段时间实行计划经济，在计划经济体制的引导下，很多物质的购买需要各种的票证，于是乎印刷票证从某种意义上来说就是在印刷“货币”。于是，对于印刷行业的管控超乎想象的严格。无论是需要开办一间印刷厂还是需要去印制某种东西，都需要办理诸多的手续，甚至有可能需要公安局备案，所以，那个时候你想要山寨某个产品，获得其包装物是非困难的，就算是你获得了这个包装物之后也找不到印刷厂可以印制。那么要山寨怎么办呢？自然就是从原厂“运”包装物出来，于是，对于标签的管理就如同其他重要物质一样：独立存放、双人双锁、逐张清点、计数发放。就差给标签造一个保险柜了。

但是，随着改革开放的深入，国家经济的发展、物质的极大丰富，票证生活已经离我们非常遥远了，甚至现在很多人都不知道还有那样一个时代的存在，也无法想象那是怎样的一种生活。但就算是如此，票证时代对我们的影响却远没有结束，就如审核员对标签仓库的要求一样仍停留在过去。其实，纵观药品GMP的2010版中的要求，对于标签的管理在初始的入库阶段也取消了“双人双锁、计数发放”这样的要求。2010版GMP中对于标签这样的印刷品来说，贮存的要求是：避免日照、防潮防蛀。物料的领用也是：按需领取。而医疗器械生产质量管理规范及体外诊断试剂附录中更加没有对标签提出特殊的要求的条款。

那么这样说来标签是不是就不需要管理呢？答案肯定是：需要管理。那么管理什么？管理的是印制了产品批次信息的标签，也就是标签的管理后置到：批号、有效期等信息打印到标签上之后。这部分要如何管理呢？我个人认为至少应该做到如下几点：

1、标签从仓库中领用出来是按需领用的，但标签上的生产信息的打印应该是按照生产的计划量打印。现在很多体外诊断试剂生产商使用连卷式标签，或者是条码式标签，想要对承载生产信息的标签进行计数是非常简单的事情。

2、计数打印标签信息，在生产过程中会由于产品批量溢出、标签损坏等出现一个生产过程的误差，这个误差应该由现场QA进行监控，实施逐张更换、剩余和破损销毁的方式进行处理。

在标签的使用环节上做好管控，目的是为了防止在生产企业内部造成标签的误用、错用而产生的差错——混淆。这是生产过程中批次管理的一个重要的环节，通过对承载产品批次信息的标签的管理最大程度上杜绝了产品生产过程中的差错的发生。

同样的道理，对于同样承载着产品信息的最小市售单位的包装外盒也应该据此进行管理。

那么，推而广之，其实这样的管理不是针对标签、包装外盒本身而进行的管理。而是对产品批生产过程中的管控，只不过这种管控是通过对标签、外盒这样的生产物资的管理而体现出来的。所以，现场的管理不应该是拘泥于标签和外盒本身，而是应该管理到实质上。

我曾经在一家药厂工作的时候，我们产品批的信息不是印刷在标签上的，而是通过喷墨喷到最小包装上，这样就算是包装上的标签在使用者手上出现了损坏也不影响其对产品批信息的了解。所以现场QA关注的点是喷墨效果以及转批过程中的销毁最小包装，反而标签因为只有一般产品信息只有在更换品种时才予以销毁报废。当时，就是这样一个问题在每次的GMP审核中我们都需要与审核员进行沟通，以至于到了最后我们都可以形成标准答案来回答审核员，说明现场管理的重点和核心问题。

其实我真的很希望审核员能够真正了解法规在立法时的初衷和条款设定的意义，能够随着不同的企业的生产现状和生产条件依法审核，这样才能够做到切实和有理。同样，企业在依法生产的过程中也需要了解立法的初衷和条款设定的要求，这样才能够在法规的实施过程中做到结合企业实际情况的法规实施，而不是盲目的照抄照搬。

问题3、合理和必须

经常有人会提出这样的问题：“我这样做能过体系审核吗？”面对这样的问题，说实话我不知道要如何回答。因为：我不是审核员，也不清楚你们现场的情况。这样的问题要我如何回答呢？如何能够通过体系审核要如何衡量呢？无外乎是看法规规定。所以，面对这样的问题，我的回答是：“看法规”。我想提问的人这时候一定在心里把我从头骂到脚“我要是能够看法规知道答案还要问你吗？你这种回答不是敷衍我是什么？我叫你一声娜姐是尊重你，你就这样对得起我的尊重吗？……”

其实，回答这样的问题大家自己都可以做到，做到什么呢？就是知道什么是必须和什么是合理。法规规定的内容就是必须，因为法规是最低要求。而超出法规的部分只要做到合理就好。那么这里的关键问题就是不知道哪些是法规的规定。一定有人会这样说。让我们来看看具体的示例吧。

1、洁净厂房一定要求每年都必须第三方监测吗？

为什么会有这样的问题呢？原因就在于洁净厂房验收的时候，我们更习惯于第三方的检测，如果有了第三方的检测似乎可以替代厂房和公用系统的验证了。这个想法是完全错误的。

厂房系统的验证除了环境监测以外还包括了系统的设计、安装（施工）和运行的验证，而环境验收仅仅是厂房系统验证中一个很小的部分。甚至没有法规规定一定要第三方参与其中。就验证而言是企业行为，是企业必须实施的一项工作，不能以第三方的监测结果替代验证工作。

那么第三方检测到底在哪里提出来了？是在这里：《境内第三类医疗器械注册质量管理体系核查工作程序（暂行）》（国家局2015年63号文）附件2：医疗器械注册质量管理体系核查提交资料：

四、如生产过程有净化要求的应提供有资质的检测机构出具的环境检测报告（附平面布局图）复印件。

我们看一下这样的规定的重点：

（1）该项资料要求是在体系核查申请中提出的要求

（2）该项要求是针对在生产过程中有净化要求的企业提出

（3）要求承检单位必须具有相应的检测资质

（4）没有对检测报告的日期提出任何的要求。

对于第4点的要求，估计很多人不会认同我的说法，大家都会说如果不是1年内的报告怎么能够证明洁净环境符合要求？其实这个说法我个人认为有点牵强。为啥呢？首先在条款中并没有时限上的要求，当然如果不是近期的报告就没有说服力了，但真的就是1年的报告就有说服力吗？我们都知道洁净环境可以通过清洁、消毒来保持甚至是突击保持其有效，而生产企业日常的生产过程中是否真实的在洁净环境下开展生产活动，不是一纸第三方的检查报告就能够说明问题的，而是应该通过企业持续的日常环境跟踪监测、环境各项数据的监控来说明。而药监局提出这样的要求，我个人认为是一种懒政的表现，同时也给企业找一个背书人提供了便利。这样的做法还没有脱离开过去那种监管为企业行为背书的思维模式。

2、阳性对照菌实验室必须建吗？

这个问题也是很多人不断提出来的一个问题。之所以问这样的问题，我估计要么是场地的问题要么是不想做资金投入。无论那种情况，说到底其实还是对阳性对照菌实验室的作用没有清晰的认识。

阳性对照菌实验室，顾名思义就是用于阳性对照菌的有关试验。那么在IVD生产企业中哪些试验涉及到阳性对照菌呢？在常规的IVD生产企业中用到阳性对照菌实验室开展试验的是培养基的验证试验，在这个验证中规定了各种实验过程中的对照菌的传代、菌液配制、接种等工作。这些工作都必须在阳性对照菌实验室内开展。这是有效保护周围环境和人员的一项安全性措施。

有人说，我不做培养基验证试验，因为：我的工艺用水是参照GB6682，没有微生物限度项。这个是一个合理的说法。因为法规规定体外诊断试剂的工艺用水可以参考药典、行标YY1244及国标GB6682中的任意一个，或者上述三个都不参考但企业能够证明目前所选择的工艺用水的指标不低于三者。但是，除了工艺用水的微生物监测外，还有环境的监测，除非企业的生产环境是清洁环境而工艺用水参照GB6682，否则都需要进行微生物监测，那么有微生物监测必然要进行培养基适用性验证，有培养基适用性验证就必然有阳性对照菌实验室。这是一个系统的符合逻辑的过程。

当然有人说，我的环境监测是委托第三方的。这个我个人认为真的是有点言过其实了。且不说法规是否允许，就算算监测的频次，十万级是每个季度至少一次，万级是每个月至少一次的监测你真的都请第三方吗？如果要较真的话怕也拿不出这样的报告吧。再回过来看看法规是否允许委托检验吧：在《医疗器械生产质量管理规范》（国家局2014年64号公告）

第五十八条　企业应当根据强制性标准以及经注册或者备案的产品技术要求制定产品的检验规程，并出具相应的检验报告或者证书。
　　需要常规控制的进货检验、过程检验和成品检验项目原则上不得进行委托检验。对于检验条件和设备要求较高，确需委托检验的项目，可委托具有资质的机构进行检验，以证明产品符合强制性标准和经注册或者备案的产品技术要求。

法规首先明确规定了：

1、“常规控制的进货检验、过程检验和成品检验项目原则上不得进行委托检验”。之所以这样规定是因为，检验项目能够真实开展是一个企业是否具有质量控制能力的体现，如果企业连最基本的检验工作都不能开展的话，何来质量控制呢？

2、“对于检验条件和设备要求较高的”，何为条件和设备要求较高呢？在医疗器械的生产质量管理规范中没有明确规定，但我们可以从几个方面考虑：购买的价格较高、使用的频次很低（如1年一次）、项目的要求是独立的或者有其他检测方法可以同步实现的检测。如果确实满足以上要求的检测项目当然是可以进行委托检验的。那么如果按照上述要求进行评估的话，环境监测肯定是不符合委托检验的基本要素的。

总之，体系核查的重点应该是检查企业的质量管理体系的运行是否满足法规的要求，是依法核查。同时，企业依据法规所构建的质量管理体系在完成必须的工作同时还应该是合理的实施质量管理。将研发、生产、销售和指导用户使用的全过程纳入到质量管理体系中来，以确保产品的安全和有效。

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