【独家】Diana：IVD企业筹建系列之二十一：临床研究问与答2

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IVD企业筹建系列之二十一：临床研究问与答2

        问题12、如果临床选择与已上市同类产品进行对比，而对比结果不符合的样品要如何处理？
        答：根据《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的规定：对于比较研究试验中测定结果不符的样本，应采用“金标准”或其他合理的方法进行复核，以便对临床试验结果进行分析。如无需复核，应详细说明理由。
        在临床试验中，选择与已上市同类产品进行临床试验对比的，则应在临床方案中明确规定对于对比结果不符合的样品要如何处理。通常有以下三种方法中选择任意一种处理方式：
       方式一：对于不符合样品采用“金标准”方法进行确认，并在临床实验方案中明确规定，对于不符合样品的检测结果以金标准方法作为最后判断结果。
       方式二：对于不符合样品采用其他方法进行复核，并在临床实验方案中明确规定复核的方法或试剂，同时规定复核的方法或试剂对不符合样品的检测结果为最终结果，且为待评估试剂的依从结果。
       方式三：对于不符合样品不做任何复核，以已上市同类产品结果为依从结果。选择本方式时，必须详细说明选择这样做的依据和理由。
       在此，需要特别说明，临床试验中对结果不符合样品进行第三方确认通常是在上述三种方式中选择其中一种，而不进行多项选择。在临床试验中需要避免的问题是对已上市产品或复核试剂和方法的结果的不可信。诚然，任何的检测试剂和方法都一定存在一定量的缺陷样品，但既然是作为已经获得批准的已上市产品，其结果的不准确性就不是此次临床试验需要探究的问题，所以，应该对于待评价试剂的实验结果的可信性确认应该是依从与已上市产品或“金标准”的结果。

       问题13、临床试验中如何选择受试者？
       答：根据《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的规定：受试者应包括两组：一组是用“金标准”确定为有某病的病例组，另一组是经“金标准”确定或有临床证据证实无该病的患者或正常人群，作为对照组。病例组应包括该病种的不同病例，如症状典型和非典型的，病程早、中、晚期的，病情轻、中、重型的，不同性别、不同年龄层次的等，以便能反映该病的全部特征。对照组应包括确定无该病的患者，及易与本病相混淆疾病的病例。
       在临床试验过程中，无论是试验组样品还是对照组样品均应该在待评估试剂和对照方法（或试剂）进行同时检测，并对检测结果进行统计分析。这点需要与药品中的临床试验中试验组和对照组的设立相区别。在体外诊断试剂的临床试验中，病例组样品和对照组样品的概念是依据体外诊断试剂的特定而确定的。

       问题14、如何选择病例组样品？
       答：根据《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的规定：病例组样品应为经过“金标准”确定为某病的病人样本。即，病例组样本应该是明确含有拟进行临床试验的体外检测试剂所要测定的待测物的阳性样本。入选病例组样本的条件应在临床试验方案中明确规定，以便于临床实验结束后对临床试验结果进行汇总统计分析。病例入选的条件至少应该包括：
      （1）该病种的典型病例（临床体征、其他生理生化指标等描述）；
      （2）该病种的不典型病例（临床体征、其他生理生化指标等描述）；
      （3）该疾病病程的早、中、晚期（临床体征、其他生理生化指标等描述）；
      （4）该疾病病情的情、中、重型（临床体征、其他生理生化指标等描述）；
      （5）不同性别、年龄的分布要求。

      问题15、如何选择对照组样品？
      答：根据《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的规定：对照组样品应为经过“金标准”确定或有临床证据证实无该病的患者或正常人群。另外，对照组样本还应该包括易与本病相混淆疾病的病例，我们经常称呼为干扰性病例样本。
      对于临床试验中选择干扰性样本应包括如下情况：
      （1）在临床上具有相同或相似体征，容易被临床误判的疾病，例如：临床中典型性肺炎和非典型肺炎具有多项临床体征相同或相似，但由于感染的病原体不同，则临床治疗药物也不尽相同。而高致病性非典型肺炎的临床试验中对照组应包括典型性肺炎病例样本。
      （2）在实验室研究中确认需要排除的检测样品内干扰性物质，例如：血液样本中的补体、类风湿因子、血脂等干扰检测的物质。
      （3）外源性干扰物质，例如：血液样品中的抗凝剂等。

      问题16、如何设计盲法试验？
      答：根据《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的规定：经“金标准”确定的病例组与对照组中的受试者样本同步接受试验用体外诊断试剂的检测，将检测结果与“金标准”判定的结果进行比较，计算试验用体外诊断试剂检测结果与“金标准”判断结果符合或差异程度的统计学指标，再根据这些指标对试验用体外诊断试剂进行评价。在试验操作的全过程和判定试验结果时，采用盲法（尽可能用双盲法）是保证临床试验结果真实可靠的关键。

      问题17、临床试验开始前是否需要对临床试验单位的有关实验人员进行培训？
      答：需要。根据《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的规定：申请人应当在临床试验前制定文件明确各方的职责分工，与各临床试验机构协商制定统一的临床试验方案，按照临床试验方案组织制定标准操作规程，并组织对参加试验的所有研究者进行临床试验方案和试验用体外诊断试剂使用的培训，以确保临床试验方案和试验用体外诊断试剂操作的一致性，并在临床试验过程中促进各研究者之间的沟通。
      对于体外诊断试剂而言，特定的产品为避免在实验过程中受到操作人员不同而造成的偏差，应制定统一的除试剂盒说明书以外的临床操作者手册，使得临床研究者充分了解并理解待考评试剂和对照试剂的使用方法，避免在实验过程中可能出现的偏差和偶然误差，必要时还应该对临床试验单位的人员进行培训和考核，以证明临床试验可以有效进行。
      在《体外诊断试剂临床指导原则》中同时还规定：在临床试验开始前，申请人应与临床试验工作人员进行临床试验的预试验，使其熟悉并掌握该产品所适用的仪器、操作方法、技术性能等，以最大限度地控制试验误差。

      问题18、体外诊断试剂临床试验的样本量是多少？
      答：根据《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的规定：申请人或临床研究者应根据产品临床预期用途以及与该产品相关疾病的临床发生率确定临床试验的样本量和样本分布，在符合指导原则有关最低样本量要求的前提下，还应符合统计学要求。各临床试验机构样本量和样本分布应相对均衡。
       罕见病及用于突发公共卫生事件的体外诊断试剂可酌减样本量，但应说明理由，并满足评价的需要。
　　1．一般要求
　　1.1第三类产品：临床试验的总样本数至少为1000例。
　　1.2第二类产品：临床试验的总样本数至少为200例。
　　2．特殊要求
　　2.1采用核酸扩增方法用于病原体检测的体外诊断试剂：临床试验总样本数至少为500例。
　　2.2与麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品检测相关的体外诊断试剂：临床试验总样本数至少为500例。
　　2.3 流式细胞仪配套用体外诊断试剂:临床试验总样本数至少为500例。
       2.4 免疫组织化学抗体试剂及检测试剂盒:与临床治疗、用药密切相关的标志物及其他具有新的临床意义的全新标记物，临床试验总样本数至少为1000例;临床使用多个指标综合诊治的标志物之一，与辅助诊断、鉴别诊断、病情监测、预后相关的标志物,临床试验总样本数至少为500例。
       2.5 用于血型检测相关的体外诊断试剂:临床试验总样本数至少为3000例。
　   2.6新研制体外诊断试剂产品的临床试验样本量要求同第三类产品。

      问题19、体外诊断试剂的临床阳性样本量要满足什么要求？
      答：在《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》中没有特殊对阳性样本量做出明确的规定，仅提到：申请人或临床研究者应根据产品临床预期用途以及与该产品相关疾病的临床发生率确定临床试验的样本量和样本分布，在符合指导原则有关最低样本量要求的前提下，还应符合统计学要求。但在各细分产品的注册审评指南中对于临床都有明确的规定。所以体外诊断试剂的临床试验样本量除满足上述一般或特殊要求外，还应该参考各品种的注册审评指导原则中对临床试验的规定。对于没有明确规定的产品一般要遵循如下常规做法：
      （1）通常在临床试验中阳性样本量不少于总样本量的30%；
      （2）对于多病种联合检测试剂盒，每个病种的阳性样本量应不少于30%，对于临床中存在的罕见病可以适当酌减，但其阳性样本量仍需要具有统计学意义，且单病种阳性样本量不得少于10例。
      （3）对于临床中分型试剂盒，如果每个基因型具有不同的临床病症或不同的临床意义，则应该单独考虑其基因型阳性样本量，每个基因型不得少于30%。如果每个基因型指向相同的临床疾病，则可以考虑联合基因型阳性，但单个基因型的阳性率仍需要具有统计学意义。

      问题20、临床试验方案由哪些单位或个人签章？
      答：根据《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的规定：由各承担临床试验的主要研究者（签名）、临床试验机构（签章）、统计学负责人签名及单位盖章、申请人盖章。

      问题21、临床试验报告有哪些要求？
      答：根据《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的规定：体外诊断试剂临床实验报告应包括如下部分
      （一）首篇：首篇是每份临床试验报告的第一部分，所有临床试验报告均应包含该部分内容。
　　1．封面标题：包括试验用体外诊断试剂的通用名称、试验开始日期、试验完成日期、主要研究者（签名）、临床试验机构（盖章）、统计学负责人签名及单位盖章、申请人（盖章）、申请人的联系人及联系方式、报告日期、原始资料保存地点。
       2．目录：列出整个临床试验报告的内容目录和对应页码。
　　3．研究摘要：对临床试验情况进行简单的介绍。
　　4．试验研究人员：列出临床试验主要研究人员的姓名、单位、在研究中的职责及其简历（列于附件中），主要研究人员包括主要研究者及各单位的主要参加人员、统计学负责人、临床试验报告的撰写人。
　　5．缩略语：临床试验报告中所用的缩略语的全称。
     （二）正文内容和报告格式
　　1．基本内容
       1.1引言：介绍与临床试验产品有关的背景情况：包括（1）被测物的来源、生物及理化性质；（2）临床预期使用目的，所针对的目标适应症人群，目前针对该适应症所采用的临床或实验室诊断方法等；（3）所采用的方法、原理、技术要求等；（4）国内外已批准上市产品的应用现状等。说明申请人和临床试验机构间的合作关系。
　　1.2研究目的：说明本临床试验所要达到的目的。
　　1.3试验管理：对试验管理结构的描述。
　　管理结构包括主要研究者、主要参加人员、实验室质量控制情况、统计/数据管理情况以及试验中发生的问题及其处理措施等。
　　1.4试验设计。
　　1.4.1试验总体设计及方案的描述：试验的总体设计和方案的描述应清晰、简洁，必要时采用图表等直观的方式。试验进行时方案修改的情况和任何方案以外的信息来源也应详细叙述。
　　1.4.2试验设计及试验方法选择：试验设计中应包括以下内容：
       （1）样本量及样本量确定的依据。
       （2）样本选择依据、入选标准、排除标准和剔除标准。
       （3）样本采集、保存、运输方法等。
       （4）“金标准”或对比试剂的确立。
       （5）临床试验用所有产品的名称、规格、来源、批号、效期及保存条件，对比试剂的注册情况。
       （6）质量控制方法。对质量控制方法进行简要的阐述。
　　（7）临床试验数据的统计分析方法。
　　（8）试验过程中方案的修改：一般情况下，临床试验方案不宜更改。试验过程中对方案的任何修改均应说明，对更改的时间、理由、更改过程及有无备案进行详细阐述并论证其对整个研究结果评价的影响。
       1.5临床试验结果及分析。
　　1.6讨论和结论。
       2．有关临床试验中特别情况的说明
　　3．附件
       3.1临床试验中所采用的其他试验方法或其他诊断试剂产品的基本信息，如试验方法、诊断试剂产品来源、产品说明书及注册批准情况。
       3.2临床试验中的所有试验数据，需由临床试验操作者、复核者签字，临床试验机构盖章（封面盖章和骑缝章）。
　　3.3主要参考文献。
       3.4主要研究者简历。
       3.5申请人需要说明的其他情况等。

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致歉

由于本人撰写资料过程中差错，将《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》错误写作旧版指导原则名称。在此特向各位关注本系列专题的各位致以最深切的迁移。本人保证仅在此部分出现错误，有关法规内容并未出现偏差。
本人以对文中错误部分进行了修订，重新编辑后发布。
如果给您的工作带来影响，深表歉意。

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