本帖最后由 diana_zhang 于 2015-7-5 15:35 编辑
IVD企业筹建系列之二十：临床研究问与答1
作为IVD产品上市前的有效性和安全性评价中最重要的一环，临床研究历来被各生产企业所重视，不惜花费大量的人力物力投入临床研究工作。但往往就是这样的一个情况，在很多企业的产品注册申请资料中作为临床研究还是存在这样那样的问题，这使得很多企业困惑不已：在临床研究中明明是依据了《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》进行的，为什么还是存在这样那样的问题呢？临床研究想要爱你真的就那么难吗？ IVD产品的临床研究是依据《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》进行的一项工作，那么对于指导原则很好的学习和领会是不是会有助于我们更好的开展临床研究呢？今天借着这个机会让我们一起好好的学习一下《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》吧。
问题1、所有的IVD产品都必须进行临床研究吗？没有特例吗？ 答：《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》中规定：体外诊断试剂的临床试验（包括与已上市产品进行的比较研究试验）是指在相应的临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究。 申请人应在符合要求的临床单位，在满足临床试验最低样本量要求的前提下，根据产品临床预期用途、相关疾病的流行率和统计学要求，制定能够证明其临床性能的临床试验方案，同时最大限度地控制试验误差、提高试验质量并对试验结果进行科学合理的分析。临床试验报告是对临床试验过程、结果的总结，是评价拟上市产品有效性和安全性的重要依据，是产品注册所需的重要文件之一。 临床试验是对IVD产品的临床性能进行的系统性研究，是评价拟上市产品有效性和安全性的重要依据，是产品注册所需的重要文件之一。所以根据目前的法规规定，IVD产品属于必须进行临床试验的产品（未进入国家局公布的免于临床研究的产品目录）但不需要进行临床试验前批准（未进入国家局必须获得需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录）。
问题2、临床试验必须依照指南进行吗？有没有其他选择 答：《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》明确指出：本指导原则仅对体外诊断试剂临床试验提出了一般性的要求。由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床预期用途各异的特点，不同临床预期用途产品的临床试验方法及内容不尽相同。申请人应根据产品特点及临床预期用途，制定合理的临床试验方案。国家食品药品监督管理总局也将根据体外诊断试剂发展的需要，适时修订本指导原则。 《体外诊断试剂临床研究指导原则》是对临床试验中一般性提出的基本要求，不同临床预期用途产品的临床试验内容和方法可能不仅相同，所以，在遵循《体外诊断试剂临床研究指导原则》的同时还应该遵循各专业产品的注册审评指南中的有关规定，制定合理的临床试验方案。
问题3、临床试验必须获得临床试验单位的伦理委员会批准吗？ 答：根据《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的规定：临床试验必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则,必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。研究者应考虑临床试验用样本，如血液、羊水、胸水、腹水、组织液、胸积液、组织切片、骨髓等的获得或试验结果对受试者的风险性，应提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书。对于例外情况，如客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床试验对受试者几乎没有风险，可经伦理委员会审查和批准后免于受试者的知情同意。 临床试验必须经过临床试验机构的伦理委员会同意。原则上，获得伦理委员会批准进行的临床研究项目应该包括伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书。但存在一个例外情况，那就是客观上不可能获得受试者的知情同意或者该临床试验对受试者几乎没有风险，如果临床试验存在上述情况的，则申请人可以向临床试验单位的伦理委员会申请免于受试者的知情同意。 所以，应该说所有的IVD产品都必须进行临床试验，且在临床实验前必须获得临床试验单位的伦理委员会批准，这是必须要经历的步骤。但对于受试者同意可以向伦理委员会申请免除，对于免除的受试者同意的是必须满足相应条件的IVD产品。
问题4：临床实验前除了伦理方面的要求，还对申请人提出哪些要求？ 答：根据《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的规定，在临床试验中：受试者的权益、安全和健康必须高于科学和社会利益。同时必须为受试者保密，尊重个人隐私。防止受试者因检测结果而受到歧视或伤害。而且临床前研究结果支持进行临床试验。 进入临床研究的产品必须完成相应的临床前研究工作，且进入临床研究的产品是已经经过第三方检验符合产品技术要求的合格产品。
问题5：临床试验至少要在多少家临床单位进行？ 答：根据《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》规定：第三类体外诊断试剂申请人应当选定不少于3家（含3家）、第二类体外诊断试剂申请人应当选定不少于2家（含2家）临床试验机构，按照有关规定开展临床试验。
问题6：能够开展临床试验的临床试验单位有什么样的要求？ 答：根据《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》规定：体外诊断试剂的临床试验机构应获得国家食品药品监督管理总局资质认可。 但从目前法规公告的情况看，《医疗器械临床试验资格认定监督管理办法》现在仍是征求意见稿并没有正式实施。按照这样的情况临床试验单位的选择应依据2007年4月国家总局发布的国食药监械[2007]240号通知中的规定：诊断试剂的临床研究单位应为从事人类健康或疾病预防、诊断、治疗以及流行病学调查等活动的法人单位。而且进行研究的产品应该在其所从事的专业范围以内。诊断试剂的临床研究一般应在至少两家以上（含两家）省级医疗卫生单位完成，对于特殊使用目的的产品，可以在市级以上疾病控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等单位开展临床研究。 所以，临床试验单位应满足如下条件：一般产品应在省级以上医疗单位且具有独立的伦理委员会。特殊使用目的的产品，可以在市级以上疾病控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等单位开展临床研究，在上述单位开展临床研究的因可能无伦理委员会的批准，相关伦理问题需要特别注意并获得书面说明。 所谓省级以上医疗机构，是指由省级卫生主管部门颁发“医疗机构执业许可证”的，这些单位通常在各省的卫生厅官方网站上会显示在其直属单位的名单中，通常我们也可以从临床单位的名称中略知一二，一般这样的单位多数会冠名为“XXX省人民医院”、“XXX省肿瘤医院”等等。这里要注意的是，省级以上医疗卫生单位不等于三甲医院，也不等于是临床药理基地。 三级甲等医院（简称“三甲医院”），是依照中国现行《医院分级管理办法》等的规定而划分的医院等级之一。三级甲等医院在中国是国家特殊医院以外的最高等级的医院。考核的主要项目包括医疗服务与管理、医疗质量与安全、技术水平与效率，民营医院也可以参与等级评定。 国家药品临床研究基地是由国家食品药品监督管理局确认的从事药品临床研究的机构。这些机构设立在各临床医院内部，其名单在国家食品药品监督管理局的网站上可以查询，由于其是按照药品设立的，所以其查询到的名单中没有检验科，而且对于体外检测试剂来说与查询到的名单上的相关科室也没有直接相关性。
问题7：临床单位的选择除了满足上述要求外还需要注意哪些问题？ 答：根据《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》规定：申请人应根据产品特点及其预期用途，综合不同地区人种、流行病学背景、病原微生物的特性等因素选择临床试验机构。所以申请人还应该考虑到拟进行临床研究的体外诊断试剂的预期用途、流行病学背景、病原微生物的特性及不同地区人种等问题进行综合分析确定临床单位。 例如：对于流感病毒进行检测的体外诊断试剂就应该考虑在流感高发期进入临床研究以获得更多的临床研究数据。
问题8：临床方案应包括哪些内容？ 答：根据《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》规定：开展体外诊断试剂临床试验，申请人应当按照试验用体外诊断试剂的类别、风险、预期用途等特性，组织制定科学、合理的临床试验方案。一般应当包括以下内容：一般信息（包括产品信息、临床试验开展的时间和人员等相关信息、申请人相关信息等）；临床试验的背景资料；试验目的；试验设计；评价方法；统计方法；对临床试验方案修正的规定；临床试验涉及的伦理问题和说明、《知情同意书》文本（如有）；数据处理与记录保存；其他需要说明的内容。
问题9：全新的体外诊断试剂产品临床试验采用什么方法进行？ 答：根据《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》规定：对于新研制体外诊断试剂而言，选择适当的受试者，采用试验用体外诊断试剂与诊断该疾病的“金标准”进行盲法同步比较。 “金标准”是指在现有条件下，公认的、可靠的、权威的诊断方法。临床上常用的“金标准”有组织病理学检查、影像学检查、病原体分离培养鉴定、长期随访所得的结论及临床常用的其他确认方法等。 根据上述规定，全新的体外诊断试剂也就是目前临床上还未有同类产品上市的，在临床实验中应与“金标准”进行盲法同步比较。而所谓的“金标准”应是临床诊断中公认的、可靠的、权威的诊断方法，这些方法通常在相关疾病的诊断与治疗指南中都会被提及。 临床试验中的“盲法”是来源与药品临床试验研究的一个研究方法。盲法（blinding，masking）是指在药品临床试验中，为避免研究者和（或）受试者因已知道不同试验分组所用药物类型而对有关评价产生影响（偏倚）的一种方法。盲法主要分为单盲试验（Single Blind Trial）、双盲试验（Double Blind Trial）及双盲、双模拟试验（Double Blind，Double Dummy Trial）。 （1）在单盲研究中，研究者知道不同试验组所用药物而受试者不了解该情况。其优点是研究者可更好地观察研究对象，必要时可以及时处理研究对象可能发生的意外问题，保障受试者的安全；缺点为不能避免研究者方面所带来的偏倚。 （2）在双盲研究中，研究者和受试者双方都不知道研究的具体情况，需要第三者负责安排、控制整个试验，主要用于药物临床研究。 （3）双盲、双模拟试验即在双盲研究中为试验药与对照药各准备一种安慰剂，以达到试验组与对照组在用药的外观与给药方法上的一致。 所以，在一个具体的体外诊断试剂临床试验中，如何进行对比试验的选择以及如何进行编盲都需要在临床方案中进行明确规定。
问题10：国内已有同品种产品批准上市了，这样的产品临床试验要如何选择对照试剂？ 答：根据《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》规定：“已有同品种批准上市”产品的临床试验，选择已上市产品，采用试验用体外诊断试剂与已上市产品针对临床样本进行比较研究试验，证明试验用体外诊断试剂与已上市产品等效。
问题11：采用同类产品对比的临床试验中如何选择对比试剂？ 答：根据《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》规定：对比试剂的选择应采用已上市产品作为对比试剂的前提下，选择目前临床普遍认为质量较好的产品。同时应充分了解所选择产品的技术信息，包括方法学、临床预期用途、主要性能指标、校准品的溯源情况、推荐的阳性判断值或参考区间等，以便对试验结果进行科学的分析。 用于临床试验研究的对比试剂，在正式进入临床试验前，应进行如下工作： 1、临床试验研究所选择的对比试剂最好是临床试验单位日常使用的检验试剂。如果不是，应能够明确其采购渠道，保证能够获得足够的临床对比试剂。这些采购渠道包括：自行购买、通过经销商或临床实施单位进行购买等。 2、在所有的临床试验单位使用同一批号的同一厂商对比试剂，所以如果试剂的结果判断需要依赖仪器的，应确认所有临床研究单位使用相同规格型号的仪器。如果仪器的规格型号不同，则应能够排除因仪器不同而带来的检测结果差异。 3、在临床试验研究开始前，应对临床试验研究的对比试剂进行充分的评估，包括熟悉其操作方法。并就其使用方法对临床研究单位的实施人员进行培训（有关培训内容见其他问题答复），使得临床试验研究人员充分了解对比试剂。
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