贝瑞三代测序第一证，有突破，亦有遗憾！

01

死磕三代，终有回响

贝瑞，一直想要复现NIPT曾经的辉煌。

在出生人口断崖下降、检测价格不断走低之后，如何复现？

最简单的方式，以NIPT成功的方式，再造如NIPT的爆品。

这一次，贝瑞把目标锚定在了三代测序。

没有哪一家企业，像贝瑞一样，在三代测序的临床应用上，走得如此坚决。（此处，希望组表示不服。）

以地贫为例，从2019年9月项目立项，到2025年9月产品获批，历经6年。

（详见：华大 PK贝瑞   地贫基因检测的技术流派之争）

死磕三代，终有回响。

2025年，贝瑞迎来密集回报期：

• 2月，三代地贫获欧盟CE认证；

• 4月，地贫分析软件获批上市；

• 4月，参与的（主导的）三代地贫专家共识发布；

• 9月，三代地贫试剂盒获批上市。

地贫检测试剂盒获批，并不是新鲜事。

在贝瑞产品获批前，市场上已有多达三十多张证，方法学涵盖PCR、基因芯片、二代测序法。凯普、亚能，在这个领域已耕耘多年；后面还有达安、厦门至善、博奥、华大等多家企业。

但基于长读长测序方法学的获批，这是国内第一次（全球貌似也是第一个，朋友们知道其它的可以补充）。

（文末附完整表格）

从这个角度来说，这次获批的里程碑意义不言而喻。

长读长测序产品的注册审批，终于跨出了历史的一步。

这对于后续该方法学的其他产品、甚至纳米孔测序产品的注册申报，都提供了重要参考。

02

三代测序第一证，如何获得？

除里程碑的意义外，我们回头来看，三代测序第一证，究竟如何获得？

2020年，审评中心发布了《地中海贫血相关基因检测试剂注册技术审查指导原则》，为相关产品的注册报批提供了参考。

按指导原则，地贫基因检测产品的预期用途有三类：

（1）α/β-地贫的辅助诊断（遗传诊断）；

（2）地贫高风险夫妇的评估；

（3）胎儿的产前遗传诊断。

预期用途不同，临床试验的要求和难度自然也有所不同。

其中，后两个“地贫高风险夫妇的评估”和“胎儿产前遗传诊断”，因涉及生育决策、妊娠决策，风险程度明显更高。

谨慎考虑，贝瑞此次的申报，按“α/β-地贫的辅助诊断（遗传诊断）”预期用途实施：

按指导原则，该预期用途下，应选择不少于3家（含3家）符合法规要求的临床试验机构开展临床试验；

在临床试验方法上，可选择两种方案，前置条件不同：

（1）无新增位点，可选与已上市同类产品进行比对

对于已批准的α-地贫突变和β-地贫突变，原则上选择“已上市同类产品作为对比试剂”作检测性能评价；

（2）有新增位点，需额外评价临床意义、检测性能

如产品检测范围涵盖尚未获批的新突变位点，则除了检测性能评价外，还需进行新突变位点的临床意义说明/评价。在检测性能评价上，可选择Sanger基因测序（针对新的点突变）或临床普遍使用的其他公认方法（针对其他类型的新突变位点，如缺失）作为对比方法。

显然，选用“已上市同类产品比对”的方法，注册难度较低。

贝瑞此次申报，也采用了该方案。

在地贫高发的两广地区，选择了广东省妇幼、柳州妇幼、广医三院3家医院开展临床试验，与已上市同类产品进行比对。

按注册详情，本次产品涵盖了包括α-珠蛋白基因的 4 种缺失、3 种点突变、β-珠蛋白基因的16种点突变，共计23种突变类型。

临床试验共入组1588例受试者，阳性病例1444例，其中包括α-珠蛋白基因突变型231例，α-珠蛋白基因缺失型743例，β-珠蛋白基因突变型602例，对于常见突变位点，病例数满足统计学要求。

与已上市对比试剂作性能对比，针对α-地贫和β-地贫基因突变的阳性符合率、阴性符合率均为100%。

03

满分选手，也有遗憾

从上文可以看出，无论预期用途，还是检测位点的选择，贝瑞都选择了一条相对谨慎的路。

最直接的，此次获批产品涵盖的基因突变检测范围，并未突破原已上市的其他产品。

这会带来一些直接问题：

竞品攻击、如超范围使用的法规风险问题（只能以补充报告进行）、项目的价格空间（如不能按方法学进行收费的话。）

但基于PacBio HiFi的检测方法，可检测的突变种类显然不止常见的这23种类型。三代测序更强大的能力，在于传统PCR、NGS检测效能不足的真假基因、大片段缺失/重复、不同缺失型变异的亚型、顺/反式变异等罕见变异类型。

为什么未能纳入更多的、能真正发挥三代测序优势的变异类型？

非能力不行吗？

否也。即使年月艰难，但没人会质疑贝瑞的产品能力。

在既往的合作案例中，贝瑞与南方地贫高发省份的43家地贫防控权威医院合作，数据分析平台经30万例样本流转验证，发表了50余项临床研究，发现了若干罕见的地贫突变类型。这种扎实的产品能力，在业内绝对独树一帜。

“满分选手求及格”，这不能不说是一种遗憾。

但也可以理解。

在现行审批规则下，尤其在没有三代产品获批前例参考下，先把路径走通、再迭代，先拿证抢占市场先机、再增补，显得务实很多。

毕竟，NGS的商业世界，有没有证，比证是什么，重要多了。

篇尾

最近，真固生物“人KRAS/BRAF/PIK3CA基因突变检测试剂盒（可逆末端终止测序法）”完成注册变更，增加NRAS基因作为西妥昔单抗的伴随诊断。

为什么突然聊到这个事情？

肿瘤NGS试剂盒，同样遇到类似的问题：

技术可检测的更多，但监管审批的较少。

但真固的这次试剂盒变更，展示出了一种新的可能性：

“在现有已获批试剂盒商，通过新增靶标基因、位点，从而完成试剂盒的升级，而不是从头再做。”

详见：中国的肿瘤NGS，迈出了历史性的又一步！

遗传、感染等领域，是否可类似操作？可以期待。

无论如何，贝瑞的一小步，三代测序注册审评的一大步。

为贝瑞的率先实践点赞！