乳腺癌HER2检测：继往开来的新篇章

临床医师

HER2导致癌细胞不受控制地生长

       去年10月，美国临床肿瘤学会和美国病理家学会发布了更新的HER2检测综合指南，这是继2007年之后首次的更新指南。这一新的报告对以往进行了总结，为观察近6年来抗HER2治疗和检测的进程提供了机会。

       Nancy E.Davidson教授（肿瘤学教授，匹兹堡大学肿瘤研究所和UPMC癌症中心主任、癌症研究副校长）针对该项指南更新及后续内容发表了自己的看法：

       有人会问，这次更新有什么新的内容，为什么现在需要更新指南？在过去的几年里，关于乳腺癌HER2信号转导通路有了许多新的内容，继曲妥单抗后，美国市场上又出现了3种新的抗HER2药物——拉帕替尼、帕妥珠单抗和ado-曲妥单抗emtansine。越来越多的人意识到，明确与治疗方案相匹配的预测性标志物的重要性。大家也更清楚地认识到，发表和翻译这类文章的迫切需要。

诸多优势

新的指南有诸多优势：

※ 首先，他们强烈推荐在需要进行系统治疗的侵袭性原发性乳腺癌患者中进行检测。

※ 其次，他们指导我们应该如何做检测，以及如何解读检测结果，关注经常使用的免疫组化和原位混合法来监测蛋白表达和DNA扩增。

※ 第三，他们清楚地将靶向抗HER2药物与肿瘤的HER2状态联系在一起。以前那种主观应用靶向治疗药物（如曲妥珠单抗）的日子已经一去不返了。

※ 最后，指南强调了检测过程中肿瘤学家和病理学家的合作的重要性以及将患者置于讨论的中心的重要性。

当然，这些不是该主题的所有内容，因为该领域的发展非常快。这些指南确实还留给我们继续去发展的空间。例如，我们在通过转录谱进行的多基因试验领域内取得了惊人的进步。2013年HER2试验指南不推荐将这一试验作为选择或放弃抗HER2治疗的标准，但是好像RNA多通路试验可能最终将成为我们试验的备选方案。

       更有趣的是，考虑到HER2基因很少发生突变，新一代的测序方法是否能够迅速应用到抗HER2治疗当中。我们需要研发一些可以重复的、可信的检测来帮助我们进行临床决策，因为在我们飞速发展新技术的同时不应该抛开患者。

新的挑战

       这些指南也预示着我们需要对预测标志物进行评估。我们推荐在IV期患者中对转移灶进行组织活检来检测HER2状态。

       2013年我们未预期到的一个发现是乳腺癌另一个危险基因的突变，即ESR1。该基因编码雌激素受体—α蛋白。这些ESR1基因突变极少出现在原发性乳腺癌中，但是在接受辅助内分泌治疗的转移性癌患者中经常发现。该发现强调了乳腺癌的动态性。乳腺癌的自然史较长，多种干预措施能够改变肿瘤的特性。

       肿瘤异质性方面也存在很多挑战，包括瘤内异质性、不同转移灶的异质性和随时间改变的异质性。关于HER2状态如何随时间变化以及连续HER2靶向治疗后HER2状态改变的作用机制，目前我们知道的很少。关于如何评估每个患者来指导临床实践，我们知道的就更少了。

       对于该指南的下一个版本，我们还有什么其他的希望？迄今为止，除了通过免疫组化或原位混合法的基因拷贝数监测HER2表达外，寻找抗-HER2治疗的敏感性或抵抗性标志物还没有进展。我们希望，这些标志物能很快出现，并迅速确定检测方法和应用指南。

进行中的研究

       最后，尽管通过积极的HER2试验来选择抗HER2靶向治疗方法的范例已经很完善了，但是我们不应该忘记曲妥珠单抗辅助治疗试验中的发现：HER2“正常”表达的肿瘤患者很少对曲妥单抗治疗有效。这一发现将在一个随机试验中进行进一步探索：在常规试验和目前的临床推荐不适合应用抗HER2治疗的患者中，比较曲妥单抗和不应用曲妥单抗的疗效。

       这一试验和许多正在进行中的二代抗HER2靶向辅助治疗试验的结果将更方便我们对HER2试验和靶向治疗的理解、评价和应用。