中美单克隆抗体行业发展现状分析

青草

IMS数据显示，2013年我国已批准上市的抗体药物有21个，包括进口11个、国产10个；2012年市场总额约29亿元人民币，2009年-2012年四年复合增长率约35.7%；截止2013年上半年，市场总额约33.5亿元，预测2013年可达到37亿。

2007年全球单抗药物已占整个生物制药市场的35.2%，而中国这一指标仅为1.7%，远低于全球平均水平。2007年国内单克隆抗体市场规模2.3亿元，2010年10.3亿元，CAGR46%。

我国抗体药物市场规模相对于国际市场已达570亿美元的规模，国内单抗市场无论在产品种类还是销售规模上都远不及欧美发达国家。

    图1：2009-2012年国内单抗市场

淋巴癌据世界卫生组织统计，目前全球每年约有35万新发淋巴癌患者，死亡人数超过20万。我国淋巴癌发病率为0.02％，每年新增患者约2.5万人，每年递增率为6/10万~8/10万，死亡2万人，呈上升趋势。

利妥昔单抗是全球第一个抗癌单抗，作用靶点为CD20，该抗原在95%以上的B淋巴细胞型的非霍奇金淋巴瘤中表达。利妥昔单抗与B淋巴细胞上的CD20结合，从而引起B细胞溶解，其可能机制包括补体依赖性细胞毒性(CDC)和抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)。

从IMS国内样本医院统计数据看，2011、2012年利妥昔在国内销售额达到5.91亿元和7.83亿元，年增长率达30%。

乳腺癌在世界范围内，乳癌占所有癌症发病率的10%，占女性癌症发病率的32%、女性癌症死亡率的15%。中国是乳腺癌发病率增长最快的国家之一。

中国抗癌协会公布的统计数字显示，我国约有47万乳腺癌患者，每年新增达3%~4%，超过世界水平1~2%，发病率为女性易患肿瘤第一位。

曲妥珠单抗是特异性针对人表皮生长因子受体2（HER-2）胞外区的人源化单克隆抗体推荐用于HER-2阳性乳腺癌患者。曲妥珠2010-2012年三年复合增长率达约40%，在肿瘤药中市场份额占比为2.13%。

从IMS国内样本医院统计数据看，2011、2012年曲妥珠在国内销售额分别达到5.34、7.0亿元。2010-2012年三年复合增长率达约40%。

结直肠癌我国结直肠癌新增人数超过17万例，男女性发病率分别为15.0/10万和9.7/10万，结直肠癌在恶性肿瘤发病和死亡构成中分别占10.56%和7.80%，居第3位和第5位。

新增的结直肠癌患者发病率以每年3.9%速度在递增，而世界平均水平则只是2％增速。确诊为结直肠癌后50%-60%的患者会发生转移，贝伐单抗、西妥昔单抗、帕尼珠单抗用于晚期或者转移性直肠癌的化疗。

从IMS国内样本医院统计数据看，2011年爱必妥在国内销售额达到2.21亿元。贝伐珠单抗作用靶点为VEGF，可以选择性地与人血管内皮生长因子（VEGF）结合并阻断其生物活性，是全球第一个抗血管生成单克隆抗体，2004获批用于结直肠癌治疗，2010年获批进入国内，国内销售额仅1290万，2011年达1.35亿，2012年国内销售额2.58亿元，同比增91%。

自身免疫性疾病我国类风湿性关节炎发病率约为0.36%，约有500万患者，数量相当庞大，近年发病率逐年增长。此外，我国强直性脊椎炎患病率为0.1%，全国约有140万之多，牛皮癣患者估计为170万，TNFα单克隆抗体也适用于这些症状。

TNF拮抗剂已批准的适应症有近10种，已在临床试验的适应症多达20余种。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是类风湿性关节炎和强直性脊柱炎等自身免疫性疾病病变过程中起主要作用的细胞因子，TNF-α是治疗该病的适合靶点。

美国风湿病学会ACR推荐，依那西普、阿达木单抗、英利昔单抗作为TNFα单克隆抗体，在临床上应用对风湿病治疗是一个突破，被证明能快速缓解症状，抑制关节组织损害、骨侵蚀、以及改善患者的活动能力。

图2：利妥昔单抗国内销售额

图3：曲妥珠单抗国内销售额

图4：贝伐单抗中国市场

由于单抗药物价格高、国内医保可支付性低之缘故，中国抗体药物目前仅占全球的0.83%强，国际超级重磅单抗中国市场均普遍偏低。

表1：2012年重磅单抗国内/全球市场比较

美国生物技术药概述（单抗药部分）

Nature子刊Nature Biotechnology (自然生物技术)在2014年的第一期，发表了一篇标题为“What'sfueling the biotech engine—2012 to 2013”报道。该文对于美国生物技术药市场（2012-2013年度）做了全面分析和总结。本博文就结合该报道，对我自己感兴趣的内容，谈谈自己粗浅的看法。谬误之处，还望网友批评指正。限于篇幅，本文重点谈谈单克隆抗体药（即单抗药）。

美国的生物技术药主要分为9个大类，即：单克隆抗体(mAbs), 荷尔蒙(激素，hormones), 生长激素(growth factors), 融合蛋白(fusion proteins), 细胞因子(cytokines), 治疗性蛋白酶(therapeutic enzymes), 细胞因子(blood factors), 重组疫苗（recombinant vaccines）, anti-coagulants（抗凝剂）。这个分类和IMS根据生物药治疗领域对生物药的分类有所不同。

美国的生物技术药市场销售额占比最大的类别显然是单克隆抗体药，2012年的销售额是246亿美元，而美国的整个生物药市场在2012年为 636亿美元，所以单克隆抗体药占比高达39%。在美国的生物市场的第二大类别为荷尔蒙（主要是指治疗糖尿病的胰岛素），2012年的销售额为161亿美元，占美国生物药市场的15%。

所以，仅仅单克隆抗体和荷尔蒙两个类别就占美国生物药销售额的64%，显然是美国生物药市场上最为重要的两个类别，也是各大生物制药公司竞争的重点和焦点。这一点和整个世界的生物药市场的大致概况是一致的。

需要强调的是，单克隆抗体和荷尔蒙不但目前是美国生物药的最重要的类别，将来还会继续保持目前的地位，甚至占比还会更大。在2011年和2012年两个年度，只有三个类别连续两年增长率均超过10%，除了单抗和荷尔蒙外，另外一个类别是重组疫苗，2012年的增速更是高达32.1%，重组疫苗尽管目前由于售价高于传统疫苗，市场占比目前并不算大，但相信代表了未来疫苗的发展方向。

目前，被FDA批准上市的单克隆抗体药已经超过了30种，这30余种单克隆抗体药销售额差异很大，其中最为抢眼的明星当属修美乐（Humira，又名阿达木单抗，Adalimumab，主要适应症为类风湿性关节炎），该药2012年在美国的销售额为46亿美元，2012年在全球的销售额为92.6亿美元。

目前该药还没有达到销售峰值，据报道，该药在2013年的全球销售总额破百亿美元大关已无悬念。该药在2016年专利到期前，有望为雅培（即现在拆分后的艾伯伟AbbVie）带来近1000亿美元的总销售收入，所以该药也是世界上众多公司要仿制的首要目标。

除了修美乐外，紧随修美乐其后的，还有另外4种单克隆抗体药，即英利昔单抗(Infliximab,商品名：Remicade，36亿美元)，利妥昔单抗(Rituximab,商品名：Rituxan,Mabthera， 35亿美元），贝伐珠单抗（Bevacizumab，商品名：Avastin，28亿美元），曲妥珠单抗（Trastuzumab，商品名：Herceptin，19亿美元）。

这4种单克隆抗体药加上修美乐，2012年在美销售总额为164亿美元，占美国单克隆抗体药总销售额的67%。这5种单克隆抗体药就是单抗药中的大名鼎鼎的Big5。

当然这些Big5也不可能一直宝座稳坐，其中一个可能的威胁者就是强生公司的Stelara（ustekinumab），该药目前已在美国、欧盟和加拿大获批上市，主要适应症为中度至重度斑块状银屑病（即牛皮癣）和活动性银屑病关节炎（active Psoriaticarthritis，PsA）。尽管其销售额在2012年度只有6亿美元，但其增长迅猛，很有希望在未来几年达到几十亿美元的销量，是一颗冉冉升起的新星。

事实上，这是一个地地道道的小分子化学药（其化学结构见图3），是一种放射性造影剂，基于淋巴结显像技术，用于乳腺癌或黑色素瘤的临床诊断，所以，该药本身并非治疗性的，严格的说，这个药并非一般意义上的治病的“药”。

图3： Lymphoseek化学结构

有意思的是，据我一个朋友介绍，该药恰好是其博士老板（美国一著名大学）发明的，后转让给了Navidea公司, 该公司在我的另一博文中此前曾有过简短介绍：这是一家位于美国俄亥俄州Dublin小城的生物制药公司，只有27年历史，是真正意义上的小公司，只有40余名员工，这个公司和一些有上百年历史、拥有好几万员工的制药巨头相比，根本无法相提并论，但是，“一招鲜，吃遍天”，该公司虽小，但是专注于医学成像和成像相关平台技术，Lymphoseek就是FDA批准的该公司的第一个新药。