糖尿病战士∶ DPP-4 与 Fotagliptin 的创新之路_MedChemExpress(MCE 中国)

mce

糖尿病领域日新月异，Fotagliptin 作为 DPP-4 抑制剂的一员，如何改善血糖？Fotagliptin 在 2 型糖尿病中究竟扮演着怎样的治疗角色？让我们探索 Fotagliptin 与 2 型糖尿病之间的关系，揭开其神秘的面纱。

Section.01

2 型糖尿病

2 型糖尿病 (T2DM) 是一个日益严重的全球健康问题，与肥胖症的流行密切相关。由于高血糖和胰岛素抵抗 (代谢) 综合征，患有 2 型糖尿病的人患微血管并发症 (包括视网膜病变、肾病和神经病变) 和大血管并发症 (如心血管合并症) 的风险很高[1]。环境因素 (例如肥胖、不健康饮食和缺乏身体活动) 和遗传因素更会导至多种病理生理紊乱，从而导至 2 型糖尿病患者的血糖稳态受损[2]。

研究发现降糖药物强化血糖控制在某些情况下可能导至心血管死亡意外增加[3]。美国食品药品监督管理局 (FDA) 发布指南，要求所有用于 2 型糖尿病患者血糖控制的新药必须证明其心血管安全性，该政策在 2020 年 FDA 糖尿病药物研发指南中得到延续和一步强调[4]。胰高血糖素样肽 1 (GLP-1) 受体激动剂和二肽基肽酶 4 (DPP-4) 抑制剂等药物治疗方式由于其安全性和良好的心血管特性，已越来越多地被接受为可行的抗糖尿病治疗选择。

Section.02

DPP-4 抑制剂研究现状

DPP-4 是一种广泛分布于多种组织的酶，主要通过水解 GLP-1 和胰岛素来调节血糖水平[5]。GLP-1 是由肠道分泌的一种激素，能够刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的释放，并且具有促进饱腹感和减轻体重的作用。DPP-4 通过降解 GLP-1，限制了其生理效应的持续时间。

图 1. 肠促胰岛素系统的生理学[6]。

餐后血糖水平上升时，肠道神经内分泌细胞分泌肠促胰岛素激素 GLP-1 和 GIP。这两种激素均以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛 β 细胞分泌胰岛素。GLP-1 还减少胰岛 α 细胞分泌胰高血糖素，减缓胃排空，并增加饱腹感，从而减少食物摄入。在生理上，DPP-4 迅速降解 GLP-1 和 GIP 为非活性代谢物。药理学上竞争性抑制 DPP-4 可增加活性肠促胰岛素激素的半衰期和生物利用度，从而增强其生理作用。

除开长效 GLP-1 受体激动剂之外，最成功的也是迄今为止唯一进入临床的，就是 DPP-4 抑制剂[7]。DPP-4 抑制可提高餐后完整且有活性 GLP-1 (和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 GIP) 水平，并该水平持续升高直至下一餐。这会导至继发于 GLP-1 和 GIP 受体激活的效应，如增强 β 细胞功能和抑制胰高血糖素分泌。多项临床研究表明，DPP-4 抑制剂治疗可通过增加胰岛细胞的胰岛素分泌、降低 HbA1c 水平、减少脂肪细胞大小和抑制炎症来改善血糖控制，发生低血糖或其他不良事件的风险较低[4][8]。

DPP-4 抑制剂的出现为 2 型糖尿病的治疗提供了新的选择。目前，Sitagliptin、Saxagliptin、Linagliptin 和 Cetagliptin 等药物已在临床上获得批准并广泛应用。

Section.03

Fotagliptin 研究进展

Fotagliptin benzoate (SAL067) (信立泰药业，深圳，中国) 是一种选择性、每日一次的新型 DPP-4 抑制剂，已于 2024 年 7 月 4 日 获批上市[9]。

图 2. NMPA 官网 Fotagliptin benzoate 上市信息。

Fotagliptin benzoate 可抑制 DPP-4 活性，减少 DPP-4 水解肠促胰岛激素，从而增加活性形式的 GLP-1 和 GIP 的血浆浓度，以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并降低胰高血糖素水平，降低血糖。该药品的上市为成人 2 型糖尿病患者提供了新的治疗选择。

图 3. Fotagliptin benzoate 成药基本信息。

临床前药理学研究表明，Fotagliptin benzoate 抑制 DPP-4 IC50 为 2.27 nM。Fotagliptin benzoate 主要代谢不经细胞色素 P450 酶，有两种主要代谢产物，M1 对 DPP-4 没有抑制作用，M2-1 有轻微抑制作用[10]。Fotagliptin benzoate 可提高活性 GLP-1 浓度，而对 DPP-8 和 DPP-9 无明显影响，因此用于治疗 2 型糖尿病会更安全[11]。作为全新化学分子体，Fotagliptin benzoate 较已上市的其他列汀类药物半衰期明显更长，具有更强活性、更小毒性。

图 3. Fotagliptin benzoate 成药部分临床信息。

临床研究显示，对于饮食和运动干预无法控制血糖的 2 型糖尿病患者，Fotagliptin benzoate (12 mg 每日一次) 连续 24 周，血糖控制效果优于安慰剂[9]。在改善血糖控制的临床反应方面，未观察到 Fotagliptin benzoate 组和 Alogliptin 组之间有临床显著差异。此外，与安慰剂和 Alogliptin 相比，Fotagliptin benzoate 治疗不会增加低血糖发作和体重增加的风险。Fotagliptin benzoate 在 52 周的治疗过程中表现出良好的安全性，没有出现严重低血糖或需要医疗帮助的严重不良事件，未发生其他 DPP-4i 常见的咽炎、鼻咽炎以及感染等常见不良反应。

因此，Fotagliptin benzoate 是一种可用于治疗饮食和运动干预无法充分控制血糖的 2 型糖尿病患者的新治疗方法。

Section.04

小结

DPP-4 在糖尿病及其他代谢疾病中的研究仍在不断深化，Fotagliptin benzoate 作为一种新兴的 DPP-4 抑制剂，展现出良好的疗效与安全性。随着相关研究的不断推进，Fotagliptin benzoate 有望在糖尿病治疗中发挥更大的作用，为患者提供更为有效的治疗选择。

产品推荐

Fotagliptin benzoate (HY-123377A) Fotagliptin benzoate, 苯甲酸福格列汀，DPP-4 抑制剂 (IC50=2.27 nM)。

Retagliptin phosphate (HY-112668) Retagliptin phosphate, 磷酸瑞格列汀，口服活性的 DPP-4 抑制剂。

Alogliptin (HY-A0023A) Alogliptin, 阿格列汀，具有选择性口服活性的 DPP-4 的抑制剂。

Sitagliptin (HY-13749) Sitagliptin, 西格列汀，具有口服活性的 DPP4 抑制剂。

Vildagliptin (HY-14291) Vildagliptin, 维格列汀，有效且稳定的选择性 DPP4 抑制剂。

Saxagliptin (HY-10285) Saxagliptin, 沙格列汀，可逆、竞争性、口服活性的 DPP-4 抑制剂。

Linagliptin (HY-10284) Linagliptin, 利格列汀，有效、选择性的 DPP-4 抑制剂 (IC50 值为 1 nM)。

Cetagliptin (HY-170569) Cetagliptin, 森格列汀，DPP-4 抑制剂。

[1] Rao Kondapally Seshasai S, et al. Emerging Risk Factors Collaboration. Diabetes mellitus, fasting glucose, and risk of cause-specific death. N Engl J Med. 2011 Mar 3;364(9):829-841.

[2] DeFronzo RA, et al. Type 2 diabetes mellitus. Nat Rev Dis Primers. 2015 Jul 23;1:15019.

[3] Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008 Jun 12;358(24):2545-59.

[4] Razavi M, et al. DPP-4 inhibitors and GLP-1RAs: cardiovascular safety and benefits. Mil Med Res. 2022 Aug 20;9(1):45.

[5] Dicker D. DPP-4 inhibitors: impact on glycemic control and cardiovascular risk factors. Diabetes Care. 2011 May;34 Suppl 2(Suppl 2):S276-8.

[6] Jose T, Inzucchi SE. Cardiovascular effects of the DPP-4 inhibitors. Diab Vasc Dis Res. 2012 Apr;9(2):109-16.

[7] Tschöp M, et al. Gut hormone-based pharmacology: novel formulations and future possibilities for metabolic disease therapy. Diabetologia. 2023 Oct;66(10):1796-1808.

[8] Orime K, Terauchi Y. Efficacy and safety of saxagliptin for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Expert Opin Pharmacother. 2020 Dec;21(17):2101-2114.

[9] Xu M, et al. Fotagliptin monotherapy with alogliptin as an active comparator in patients with uncontrolled type 2 diabetes mellitus: a randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. BMC Med. 2023 Oct 9;21(1):388.

[10] Wu M, et al. Safety, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of a Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor: A Randomized, Double-Blinded, Placebo-Controlled Daily Administration of Fotagliptin Benzoate for 14 Days for Type 2 Diabetes Mellitus. Clin Pharmacol Drug Dev. 2021 Jun;10(6):660-668.

[11] Ding Y, et al. Safety and pharmacokinetic interaction between fotagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, and metformin in healthy subjects. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2021 Jun;17(6):725-731.