硕果累累：总影响因子超过330，中山大学癌症精准医疗领域持续高歌猛进

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中山大学（Sun Yat-sen University, SYSU），简称“中大”，由孙中山先生创办，有着一百多年办学传统，是中国南方科学研究、文化学术与人才培养的重镇。中山大学由中华人民共和国教育部直属，中央直管副部级建制，是教育部、国家国防科技工业局和广东省共建的全国重点大学，位列首批国家“双一流”A类、“985工程”、“211工程”，入选“珠峰计划”、“111计划”等。学校已经成为一所国内一流、国际知名的现代综合性大学，正努力成为全球学术重镇。综合实力国内高校排名第八，2019 QS世界大学排名第295名。

一直以来，中山大学在国家自然科学基金立项数目和获得资助金额方面连年蝉联国内高校前列。例如，2018年中大在国家自然科学基金高校立项数超过870项（全国第2），获得资助金额超过4.5亿人民币（全国第3）。

那么问题来了，中大拿了国家这么多钱都取得了一些什么样的研究成果了呢？？

那我们就拿肿瘤精准医学领域来说吧！！肿瘤被世界卫生组织列为世界五大疑难杂症之一，其发病率一直在逐年上升。国家也一直在大力的投入人力和物力来攻克肿瘤，虽然近50年来对许多癌症类型发展的机制研究已经取得了不错的进展，但现有的癌症治疗模式仍然未能实现对肿瘤的全面控制。

据不完全统计（仅来自中大的新闻媒体报道），从2018年1月至今，中山大学仅在肿瘤精准医学领域取得了一系列的重磅原创研究成果，当前以第一作者单位和最后通讯作者单位，在国际高水平学术期刊（影响因子（IF）大于8.0）累计发表超过25项重大原创性研究成果（如表 1所示）。其中IF > 30共有8项，IF > 20共有13项。可谓研究硕果累累。可见中山大学的科研实力确实不俗~~
表 1 中山大学肿瘤精准医学领域高水平学术研究论文汇总





研究成果陆续发表在国际高水平期刊，说明这些研究成果被国际同行广泛认可，确实为人类肿瘤预防和精准治疗做出了很多突出的积极贡献。

以下是精准医学前沿汇总整理的，2018年1月至今，中山大学在肿瘤精准医学领域领衔主导（均为第一作者单位和最后通讯作者单位）取得的25项国际重大原创成果的介绍（按研究成果在线发表的时间顺序）：



2018年1月25日，中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫教授团队在国际顶级杂志 Cell 杂志(影响因子：31)在线发表了一项重磅原创结果。该研究在国际上率先运用细胞膜蛋白CD10和GPR77为化疗耐受相关的成纤维细胞亚群贴上“身份标签”，在国际上首次通过临床标本高通量筛选发现的膜蛋白鉴定成纤维细胞亚群。通过对比耐药和敏感标本成纤维细胞的表达谱，该研究利用 CD10、GPR77这两个差异表达的膜蛋白，鉴定出一个CD10+GPR77+成纤维细胞亚群，并进一步发现这类型的成纤维细胞数目与乳腺癌及肺癌病人的预后和化疗敏感性相关，这为乳腺癌和肺癌的精准治疗打下了坚实的基础。



2018年2月28日，中山大学肿瘤防治中心麦海强教授团队牵头广州医科大学附属肿瘤医院陈冬平教授团队在全球顶尖肿瘤学专业杂志 《柳叶刀.肿瘤》（《The Lancet Oncology》）在线发表（最新影响因子：34.6）一项重磅研究成果。该研究开展了一项“奈达铂对比顺铂同期放化疗治疗局部晚期鼻咽癌”的非劣效、开放的随机对照III期临床试验（研究号NCT01540136），首次在国际上证实奈达铂可以替代顺铂同期放化疗，在保证疗效的同时，降低了鼻咽癌患者放化疗期间毒副反应，提高了患者生活质量。


该研究是近20年来，在局部晚期鼻咽癌同期化疗方案替代试验中，唯一的一个大样本随机对照研究，其研究成果喜人。奈达铂放化疗方法将为局部晚期鼻咽癌患者的治疗提供一种新的选择，有望被国际指南采纳，极大地推动了局部晚期鼻咽癌治疗的进展。国际著名肿瘤学专家法国Gustave Roussy Cancer Campus的PierreBlanchard及Yungan Tao教授受《the Lancet Oncology》杂志邀请针对本研究的同期述评指出，由于奈达铂同期放化疗保证疗效的同时减低了患者毒副反应，值得在其他肿瘤及非高发区的鼻咽癌开展临床研究。




2018年3月1日，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授领衔的中日韩研究团队通过快速发表通道（从投稿至文章接收仅1个月）在全球顶尖肿瘤学专业杂志 《柳叶刀.肿瘤》（《The Lancet Oncology》）（影响因子：36.4）在线发表一项重磅原创研究成果。该研究开展了一项针对一线治疗失败后的晚期结直肠癌患者的大型的国际多中心III期临床试验——AXEPT研究（研究号NCT01996306），旨在探讨改良的双药联合方案（卡培他滨+伊立替康，简称XELIRI）的疗效及耐受性。

既往欧美的临床研究发现， XELIRI方案在欧美人群中的副作用非常大，大量患者因无法耐受该方案而提前终止治疗，疗效也达不到预期的结果，所以该方案也一直未被结直肠癌的各大国际指南推荐使用。对于欧美学者未能解决的临床难题，徐瑞华教授以及亚洲学者从未停止探索的脚步。徐瑞华教授领衔的这项研究首次证实改良的XELIRI方案对对一线治疗失败后的晚期结直肠癌患者有效且耐受性良好。
该研究得到了国际同行的高度认可：在《柳叶刀肿瘤》同期发表的专家述评中，澳大利亚临床研究协作组组长Timothy Price教授表示，“口服化疗药物的化疗方案能使治疗更简化；AXEPT研究是首个对比改良的XELIRI方案与FOLFIRI方案的国际多中心随机对照Ⅲ期临床研究。基于该研究的结果，改良的XELIRI方案将有望替代FOLFIRI方案成为世界范围内、尤其是亚洲晚期结直肠癌患者新的标准化疗方案，改变现有的临床实践。”此外，在该研究结果公布后不久，欧洲肿瘤内科学会泛亚洲结直肠癌指南就已将其采纳。




2018年3月29日，中山大学肿瘤防治中心张力教授团队在全球顶级肿瘤学杂志《JAMA Oncology》上（影响因子：20.8）刊发重磅原创研究论文，研究首次临床上发现了共存突变对EGFR靶向药物疗效的不良影响。

肺癌是我国乃至全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中大约有85%的肺癌属于非小细胞肺癌。晚期非小细胞肺癌患者如果仅接受化疗，平均生存时间只有1年左右。而有机会接受靶向治疗的患者，平均生存时间可显著延长到3年左右。但是，靶向治疗并不适用于所有患者，只有存在可被药物靶向抑制的驱动基因改变的患者，才可能从靶向治疗中获益。所谓驱动基因，相当于肿瘤的油门，一旦打开了，肿瘤就疯狂地生长。而靶向药物可有针对性地关闭油门，扼住肿瘤的命脉。因此，在进行治疗前，医生往往要求病人进行基因检测，再确定合适的治疗方案。以表皮生长因子受体（EGFR）基因为例，只有肿瘤细胞EGFR基因特定位点上出现突变的患者，接受EGFR抑制剂治疗才能提高疗效、延长生存期；而不检测或者没有突变的患者，接受靶向治疗反而可能会耽误病情。
EGFR基因突变在中国腺癌人群的发生率高达50%，靶向药物的应用给这部分患者带来了生存的希望。那么，是不是所有EGFR基因敏感突变的患者，用了靶向药就一定都有效呢？答案是否定的。研究显示，大约20-30%的患者疗效欠佳，平均控制时间不到6个月。其中的原因尚未完全清楚。 中山大学肿瘤防治中心张力教授团队对这个历史难题进行了探索，研究国际上首次揭示了共存突变对EGFR靶向药物疗效的不良影响。




2018年4月15日，中山大学肿瘤防治中心马骏教授团队牵头，联合新加坡国立癌症中心以及香港威尔斯亲王医院组成鼻咽癌协作小组，在全球著名肿瘤专业杂志《Clinical Cancer Research》，并被选为当期亮点文章（Highlights）（影响因子：10.2）。该研究开展了一项基于诱导化疗随机对照临床试验个体数据的国际多中心合并分析，在国际上首次确定诱导化疗具有确切疗效。


基于以上研究成果，2018年，美国最新版指南已将诱导化疗方案从持续8年的3级证据上升至2A级证据。国外著名媒体beforeitsnews等以《鼻咽癌综合治疗里程碑：来自中国学者的最新研究进展》为题对马骏教授等系列研究进行了报道。过去十年，关于局部晚期鼻咽癌的治疗，美国指南根据中山大学肿瘤防治中心的原创性研究做过两次重大调整：降低辅助化疗及提高诱导化疗的推荐。今后，中山大学肿瘤防治中心学者将继续不畏艰辛，求索不止，在基础和临床研究方面步步前行，推动鼻咽癌临床诊疗在个体化精准诊疗时代的不断突破，造福广大患者。




2018年5月4日，中山大学肿瘤防治中心院长徐瑞华课题组在国际著名期刊 Cell Research 上在线发表了题为“食道小细胞癌基因图谱”的文章（影响因子：15.4）。该研究在国际上首次报道了食道小细胞癌(SCCE)的基因组图谱，揭示了食道小细胞癌中基因组水平的改变，为更好地理解食道小细胞癌的发病机制和寻找有效治疗靶点和策略提供重要理论依据。

食道小细胞癌（SCCE）是最常见的肺外小细胞癌，占所有食道癌的1％-2.8％。大多数食道小细胞癌患者在诊断后2年内死亡，中位生存期仅为8-13个月。由于食道小细胞癌发病率极低，国际上缺乏基础和前瞻性临床研究。为了解这种致命性疾病的基因组特点，并为开发新的诊断标志物和治疗靶点，由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授牵头开展了本研究。团队历时五年，联合了全国8家医疗或科研机构（中山大学肿瘤防治中心、华大生命科学研究院、福建省肿瘤医院、郑州大学附属第一医院、安徽省立医院、广东医科大学附属肿瘤医院、广东省人民医院、揭阳市人民医院），通过一系列的实验研究，在世界范围内首次揭示食道小细胞癌的基因组特征。




2018年8月3日，中山大学肿瘤防治中心黄欣、蓝春燕教授团队在全球顶尖肿瘤学专业杂志《柳叶刀.肿瘤》（《The Lancet Oncology》）（影响因子：36.4）在线发表了卵巢癌精准治疗重磅原创性研究成果。卵巢癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，其死亡率一直高居妇科恶性肿瘤的首位。2015年，中国约有52,100例新发病例，约有22,500名患者因此死亡。超过70%的患者在就诊时已为疾病晚期。阿帕替尼作为我国自主研发的靶向治疗新药，其单药的抗肿瘤作用已在胃肠道癌多个临床研究中得到证实，并于2014年获得我国SFDA批准上市。该研究开创了铂耐药卵巢癌门诊关于口服靶向药物联合治疗的先河，具有非常重要的现实临床指导意义，今后有望改写临床耐药性卵巢癌治疗指南，造福广大患者。同时这也是首次由中国大陆妇科肿瘤医生所主导的临床研究成果在该杂志发表。




2018年8月9日，中山大学肿瘤防治中心傅剑华、刘孟忠教授牵头的NEOCRTEC5010研究——新辅助放化疗并手术治疗局部晚期食管鳞癌的III期临床试验阶段性研究成果于正式发表于全球顶级肿瘤学期刊 Journal of Clinical Oncology（《临床肿瘤学杂志》，以下简称JCO）（影响因子：26.3）。这也是JCO创刊以来，首次由中国医生主导完成食管癌临床研究成果在该杂志发表。

该研究自2007年启动，由国内8家中心（中山大学肿瘤防治中心、汕头大学附属肿瘤医院、台州医院、上海交通大学附属胸科医院、天津医科大学附属肿瘤医院、浙江省肿瘤医院、上海复旦大学附属肿瘤医院、四川省肿瘤医院）共同参与。回顾10年，NEOCRTEC5010终于取得阳性结果，术前放化疗并手术可延长局部晚期食管癌的总生存，将食管癌患者的中位生存寿命延长将近50%，为广大食管癌患者带来更大的希望。
此项研究由傅剑华、刘孟忠教授牵头联合国内八家中心合作开展，依赖多中心的10年的通力合作，完成属于中国研究者自己的优秀临床研究，奠定了术前放化疗并手术治疗局部晚期食管鳞癌模式在国内外的地位，这也将为优化国内外食管癌治疗指南，推广食管癌综合治疗，造福食管癌患者发挥重大作用，同时高水准地解答了国际食管癌领域的焦点问题。




2018年9月10日，由中山大学张力教授领衔的我国自主研发的PD-1单抗的两项I期临床试验结果同样也发表在全球顶尖肿瘤学专业杂志 《柳叶刀.肿瘤》（《The Lancet Oncology》）（影响因子：36.4）上。一直以来，晚期鼻咽癌仍以化疗为主。缺乏高效、低毒的靶向药物及新的治疗手段。因此寻找新的高效、低毒的治疗手段成为鼻咽癌研究领域的迫切任务。以PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗改变了目前肿瘤治疗的局面，给患者带来长期生存的希望。卡瑞利珠单抗是我国自主研发的PD-1单抗。该研究在国际上开创性地探索卡瑞利珠单抗及卡瑞利珠单抗联合吉西他滨+顺铂方案治疗晚期或复发鼻咽癌的安全性及疗效，发现PD-1单抗（卡瑞利珠单抗）单药及联合吉西他滨+顺铂方案对鼻咽癌具有良好的安全性及非常显著的疗效，其研究结果有望改写晚期鼻咽癌的治疗模式。




2018年9月17日，中山大学宋尔卫及苏士成团队共通讯在《自然免疫学》（《Nature Immunology》）期刊（影响因子：21）在线发表重磅研究论文。癌症可利用T淋巴细胞的激活诱导的细胞死亡（AICD）来逃避免疫破坏。肿瘤抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）在癌症免疫监视过程中识别并破坏新生肿瘤细胞。然而，活化的T淋巴细胞经受称为AICD1的免疫消除。肿瘤微环境中的一组促凋亡因子。因为在抗肿瘤免疫中具有不同作用的差异T细胞亚群，包括抗肿瘤CTL和1型辅助T（TH1）细胞以及肿瘤2型辅助T（TH2）和调节性T（Treg）细胞，存在于肿瘤微环境中。肿瘤介导的AICD仍然未知，其AICD是否有助于肿瘤免疫逃避尚不清楚。
该论文首次证明肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）和1型辅助T（TH1）细胞，而不是2型辅助T细胞和调节性T细胞，对乳腺癌和肺癌微环境中的T淋巴细胞的激活诱导的细胞死亡（AICD）敏感。研究结果强调了lncRNAs在确定肿瘤介导的T淋巴细胞AICD中的重要性。并表明lncRNAs参与调节浸润肿瘤的各种T细胞亚群的AICD来影响肿瘤免疫逃逸，并进一步表明在过继转移的T细胞中工程化lncRNA可能提供一种新的抗肿瘤免疫疗法。虽然越来越多的证据表明肿瘤细胞中表达的致癌lncRNA可能作为治疗靶点，同时该研究数据的数据在国际上首次证明针对免疫细胞中靶向lncRNA是一种可行的方法。




2018年9月20日，中山大学孙逸仙纪念医院林天歆教授团队在国际著名学术期刊《自然通讯》（《Nature Communications》） （影响因子：12.4）上发表了题为重要原创性研究成果。膀胱癌是我国泌尿男生殖系统最常见的恶性肿瘤，发病率居男性恶性肿瘤第六位。膀胱癌致死的主要原因是转移，而淋巴转移是主要和首发的方式。淋巴转移是影响患者预后最重要的因素之一。一旦发生淋巴转移，5 年生存率只有25-35%。因此，阐明膀胱癌淋巴转移的分子机制，寻找特异性干预靶点及靶向治疗的预测生物标记物，是膀胱癌研究最为基础和重要的领域。林天歆教授研究团队长期致力于膀胱癌淋巴转移的表观遗传学调控研究，前期实验通过高通量测序鉴定了多个膀胱癌淋巴转移相关的长链非编码RNA。该研究首次阐明LNMAT1介导肿瘤微环境的重要作用及通过与趋化因子CCL2协同调控TAMs的分子机理，对认识膀胱癌淋巴转移的发生发展的机制有重要意义。




2018年9月29日，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队在消化疾病领域国际顶级学术期刊 GUT 杂志（影响因子：17.016）上在线发表了一项重磅原创研究成果。该研究在国际上首次报道了基于新一代测序技术的血液循环肿瘤DNA(ctDNA)无创液体活检可揭示HER2阳性胃癌患者对曲妥珠单抗耐药的分子图谱和曲妥珠单抗的耐药模式，为更好地寻找有效治疗靶点和治疗策略提供重要理论依据。本研究的一系列研究成果表明持续的ctDNA检测可动态监测曲妥珠单抗耐药的发生，并揭示其潜在的耐药机制，为肿瘤下一步治疗方案的调整提供有用的线索。




2018年10月8日，中山大学肿瘤防治中心贾卫华教授团队牵头联合鼻咽科陈明远教授团队、放疗科孙颖教授团队，以及美国国立卫生研究院（NIH）Jianbing Mu教授和YinYao Shugart教授的关于“发现放射性脑损伤易感基因”的遗传研究成果在国际著名肿瘤学杂志 Journal of National Cancer Institute（影响因子：11.2）在线发表。

放射性脑损伤是脑部放疗肿瘤患者（包括鼻咽癌、原发脑肿瘤和脑转移瘤）治疗过程中不可忽视的重要问题之一。相比于脑部肿瘤患者，鼻咽癌患者生存期更长，同时能排除脑部肿瘤对疾病诊断的影响，因此鼻咽癌是更适合研究放射性脑损伤的模型。放射性脑损伤是鼻咽癌患者最严重的不良反应之一。患者表现为头晕、头痛、记忆语言功能受损，部分患者还出现焦虑、抑郁、情绪不稳、易激惹等，少部分患者还会出现癫痫发作。这些不良反应严重影响了患者的生活质量。个体的遗传异质性是放射性脑损伤发生的重要内因，因此，寻找放射性脑损伤的遗传易感基因是放射性脑损伤发病预测和针对性预防的重要基础。

该研究是国际首个放射性脑损伤的全基因组关联研究，作为迄今为止最大规模的放射性脑损伤全基因组关联研究，研究成果将有助于了解放射性脑损伤的致病机制，为后续相应治疗药物的研发提供理论基础。同时，由于放射性脑损伤是不可逆的损伤，通过发病风险预测筛查高危人群，有助于其疾病预防，未来还将有望指导其预防用药，从而真正提高人们的生活质量与生命健康水平。




2018年10月18日，中山大学中山医学院颜光美教授团队在国际著名期刊《自然通讯》（《Nature Communications》）刊发重磅原创研究论文，颜光美教授为通讯作者。该研究创新性的发现利用小分子化合物靶向抑制DNA损伤修复机制能显著增强溶瘤病毒M1的抗癌活性。该团队在结直肠癌、胰腺癌等多种肿瘤的动物模型上证明该联用策略能显著抑制肿瘤的生长，并在原代肿瘤细胞上验证了这种增效作用，提示该治疗方案具有潜在的临床应用价值。更为重要的是，这种联用方案不会对正常细胞和组织产生不良影响。此外，在该联用方案的作用下，肿瘤细胞发生免疫原性死亡，从而逆转了肿瘤免疫抑制的微环境，促使大量免疫细胞加入到抗肿瘤战场。这些免疫细胞在杀伤肿瘤细胞后会形成免疫记忆，因而有助于产生持久疗效，也为进一步联合使用肿瘤免疫治疗药物奠定了理论基础。

近年来备受关注的溶瘤病毒疗法是一种新兴的抗肿瘤治疗手段，它结合了靶向治疗、基因治疗和免疫治疗的特点，前景可期。颜教授团队多年来一直致力于溶瘤病毒M1的基础研究和临床转化，目前已完成了溶瘤病毒M1的药物安全性和有效性研究，筛选了一系列增效剂，建立了领先的个体化精准治疗体系，且成功制备出具有世界领先水平的冻干粉针产品。期待溶瘤病毒M1联合增效剂的精准疗法能在不久的将来为更多患者带来新的抗癌利器。




2018年11月3日，中山大学附属第一医院病理科柯尊富主任医师肺癌研究团队在国际著名肿瘤学期刊《临床癌症研究》（《Clinical Cancer Research》）(影响因子=10.19）发表重要原创研究成果。该研究旨在探索发育组信号通路在驱动基因阴性肺腺癌中的作用，并探寻与驱动基因阴性肺腺癌患者预后显著相关的分子，以期为此类预后差的病人提供新的治疗靶点。该原创性研究构建了一个由CTNNB1、SOX9、DVL3和Wnt2b组成的预后相关classifier（CSDW）。依据CSDW classifier,驱动基因阴性肺腺癌患者可被分为高风险组和低风险组，并且高风险患者的总生存率显著差于低风险患者。进一步经过验证分析表明，CSDW classifier被证实可作为预测驱动基因阴性肺腺癌患者预后的可靠工具，同时为驱动基因阴性肺腺癌的治疗提供新的靶点。




2018年11月8日，中山大学肿瘤防治中心马骏教授团队最新的一项肿瘤免疫重磅研究结果在国际著名四大医学综合期刊之一的 The BMJ 杂志（影响因子：23.26）上在线发表。

最近10年，免疫检查点抑制剂相关的临床试验如雨后春笋般在全世界广泛开展，产生了大量的高质量证据。基于免疫检查点抑制剂的多种治疗模式，如免疫检查点抑制剂单药、不同免疫检查点抑制剂药物联合使用、免疫检查点抑制剂联合传统治疗展现出了强大的抗肿瘤疗效，为攻克癌症带来了曙光。免疫检查点抑制剂在研制和上市方面均得到加速批准，并能快速应用到临床实践中惠及广大肿瘤患者。然而，在得到鼓舞的同时我们不得不考虑一个令人担忧的问题：免疫检查点抑制剂的毒性研究的进展相对落后，在缺乏足够安全性证据的情况下使用免疫检查点抑制剂可能会为患者带来疗效的同时也带来风险。因此，系统地、全面地、深入地探究不同免疫检查点抑制剂的毒性谱特征、毒性事件发生率、以及安全性排名迫在眉睫。

该研究中，研究人员使用大型网状荟萃分析研究共纳入了36项（共15,370人）采用头对头比较设计的II/III期临床试验，比较了不同类型、不同药物、不同剂量的免疫检查点抑制剂（ICI）在安全性方面的优劣，详细绘制了免疫检查点抑制剂的“毒性与安全性排行榜”。该研究有助于临床医生深入了解不同免疫检查点抑制剂药物的毒性特征，为免疫检查点抑制剂所致毒性的预防、早期识别及干预提供可靠的依据。该研究是马骏教授团队关于肿瘤免疫治疗领域的一项重要研究，其内容详实，完成度高、方法学扎实，研究结果得到了香港、台湾、法国、美国的多位知名统计学、肿瘤学、免疫学专家的认可，为临床合理使用免疫检查点抑制剂提供了高级别的循证医学证据。




2018年11月9日，中山大学孙逸仙纪念医院林天歆教授团队在国际著名肿瘤学期刊《临床癌症研究》（《Clinical Cancer Research》）(影响因子=10.19）发表重要原创研究成果。 膀胱癌是我国男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤，化疗是膀胱癌最主要的治疗手段之一，化疗早期能使肿瘤缩小，但后期因出现化疗耐药而导致肿瘤再次复发和无法控制，因此化疗耐药是膀胱癌复发和治疗失败的主要原因，也是临床的关键难题。目前国内外研究表明肿瘤干细胞是肿瘤发生、发展、耐药和复发的关键。因此，阐明膀胱癌干细胞调控化疗耐药的分子机制，寻找特异性干预靶点是膀胱癌研究的核心问题。该研究在国际上首次发现lncRNA LBCS在膀胱癌干细胞的自我更新和化疗耐药中发挥重要的抑癌基因作用，上调LBCS能抑制膀胱癌成瘤和增加化疗敏感性。LBCS-hnRNPK-EZH2-SOX2调控轴有望成为干预膀胱癌化疗耐药的新治疗靶点，本研究为靶向膀胱癌干细胞治疗和提高膀胱癌化疗敏感性提供科学依据和新思路。




2018年11月23日，中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫教授团队在Nature Reviews Drug Discovery（影响因子：50.17）在线发表了一篇综述长文。癌症被世界卫生组织列为世界五大疑难杂症之一，其发病率一直在逐年上升。虽然近50年来对许多癌症类型发展的机制研究已经取得了不错的进展，但现有的癌症治疗模式仍然未能实现对肿瘤的全面控制。随着Paget提出的“种子与土壤”学说被广泛认可和延伸，肿瘤微环境作为“沃土”促进肿瘤恶性进展的关键作用已在多种癌症中得到证实。过去十年中，关于“肿瘤微环境与肿瘤细胞相互作用、共同进化”的大量知识促使科学家们研究一种新型癌症治疗范式——靶向肿瘤土壤。然而，肿瘤微环境成分复杂，具有高度的异质性。如何准确筛选靶标应用于肿瘤靶向治疗是基础环节，也是关键步骤。
肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)通常是肿瘤微环境中最丰富的间质细胞，在肿瘤进展过程起着重要的作用。这提示CAFs可能成为恶性肿瘤治疗的理想靶点。宋尔卫教授团队长期致力于肿瘤微环境促进肿瘤恶性进展的机制研究。为了帮助CAFs的功能意义和分子机制被基础研究和新药研发者们进一步认识和更全面地了解，该综述论文在国际上首次对CAFs的生物学特征、细胞起源、表型可塑性和功能异质性进行了系统的总结，深入阐述了CAFs与肿瘤细胞和其他间质细胞之间的相互作用，并以何种角色参与肿瘤发生、发展、转移和耐药等过程，重点讨论了如何靶向或利用这些细胞进行癌症的治疗，以及CAFs靶向疗法引入临床存在的问题和挑战。总之，宋尔卫教授团队首次系统综述了靶向CAFs改造肿瘤微环境以治疗癌症的研究进展，对加速CAFs这一领域从基础研究到临床实践的转化有着重要的意义。




2018年12月21日，中山大学附属口腔医院生物医疗团队汪华教授和生命科学学院张雁教授团队合作在国际权威期刊美国化学学会期刊 ACS Appl. Mater. Interfaces（影响因子：8.09）上发表重要原创成果。研制具有像导弹一样有精准靶向能力的抗癌药物是药物开发的终极目标，目前常用的研发策略是抗体-细胞毒轭合药。自2000年吉妥珠单抗药批准以来，已经有六十多个抗体-细胞毒轭合药进入临床研究阶段。近年来，渗透肽作为新一代药物载体备受国内外关注，但是因其缺乏肿瘤靶向性,并容易被溶酶体水解而很少进入临床研究。他们研究发现了一种新型细胞渗透肽KRP，可引导化疗药物精准靶标肿瘤组织，有效改善抗癌效率。且毒副作用低。此外，与抗体策略相比，KRP分子量小(6.4道尔顿)，不需要动物即可规模化生产，质量容易控制，制造成本低，而且无异种蛋白的免疫反应风险，因此具有较好的开发和应用前景。




2018年12月28日，中山大学附属第一医院脊柱外科彭新生教授研究团队与肿瘤防治中心实验部宋立兵教授研究团队合作在国际权威期刊《实验医学》（《Journalof Experimental Medicine》）（影响影子:10.79）发表原创研究。前列腺癌居世界范围内男性恶性肿瘤第二位，高骨转移作为该肿瘤的显著特征是死亡的主要原因。临床发现，很多前列腺癌患者的骨转移发生在原发肿瘤治疗后数年，甚至十余年。对这一临床现象较为公认的解释是，肿瘤细胞在治疗前已播散至患者骨髓，并在骨髓中呈休眠状态。诱导与维持这些前列腺癌骨髓播散细胞休眠的关键机制尚有待阐明。彭新生教授等团队的研究证实，该研究结果回答了通过激活非经典Wnt信号抑制经典Wnt信号能否诱导与维持肿瘤细胞休眠这一重要的科学问题。该研究动物实验结果显示，应用Wnt5a能维持前列腺癌骨髓播散细胞呈休眠状态，避免其被激活形成实体肿瘤。该发现具有潜在的临床应用价值。





2019年1月1日，中山大学肿瘤防治中心马骏教授牵头的国际研究者团队在全球顶级肿瘤学专业期刊 Annals of Oncology（影响因子：13.9）发表头颈部肿瘤免疫分型重磅研究成果。头颈部肿瘤是世界第七大常见恶性肿瘤，在中国每年新发病例10.9万，死亡病例5.6万，发病率/死亡率都位居所有肿瘤前十位，严重危害我国人民群众的健康和社会的发展。此外，因为我国头颈部肿瘤早诊率低，大部分患者在确诊时已为中晚期，前5年生存率仅约60%，而晚期患者甚至仅为20-30%。PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂为代表的肿瘤免疫治疗引领了肿瘤治疗领域的重大突破，并获得2018诺贝尔奖。免疫治疗改变了目前头颈部肿瘤治疗的局面，给患者带来了长期生存的希望。然而，免疫治疗有效率仍然较低，如何进一步筛选免疫治疗有效群体，并针对不同人群制定最优免疫综合治疗策略，是精准医疗时代下亟需解决的问题，也是现阶段免疫治疗研究的一大热点。该研究在世界范围内首次建立了基于全基因组表达谱的头颈部肿瘤免疫分子分型体系，有效预测免疫治疗疗效，指导精准免疫治疗。




2019年1月16日，中山大学生命科学学院赵勇教授课题组在美国癌症研究协会（AACR）旗下重要杂志《癌症免疫学研究》（《Cancer Immunology Research》）（影响因子=9.2）发表了的最新原创研究成果。免疫检查点分子PD-L1分布在癌细胞表面，通过与T细胞表面上的PD-1结合，抑制T细胞的免疫活性，帮助肿瘤细胞躲避免疫细胞的攻击。目前，肿瘤免疫治疗利用PD-1或PD-L1单克隆抗体（单抗），阻断PD-1/PD-L1信号通路，从而激活T细胞，杀灭肿瘤细胞。但由于PD-L1的表达水平存在个体差异以及肿瘤微环境的复杂性等诸多因素，在接受治疗的患者中，只有不足40%的病人对单抗治疗产生应答，亟待新的治疗手段，提高治疗的有效性。论文创新性的发现了一种癌细胞中PD-L1的调节机制，并得到一种能特异性诱导人体自身T细胞杀灭肿瘤细胞的化学小分子- C1632，为癌症免疫治疗提供了全新的解决方案。C1632具有水溶性高、渗透性好、热稳定性强、细胞毒性低的特点。经实验验证，C1632能有效应用于多种不同类型的肿瘤细胞，如乳腺癌细胞、宫颈癌细胞、骨肉瘤细胞和肺腺癌细胞等，有望进一步扩大靶向PD-1/PD-L1肿瘤免疫治疗的适用范围，提高治疗的有效性，具有重要的研究意义和临床应用价值。据悉，利用化学小分子C1632及其相关机制进行肿瘤免疫治疗”已经分别申请了国际国内专利保护。




2019年1月31日，中山大学附属第八医院徐洋教授课题组与付雪梅教授课题组合作在国际肿瘤学领域著名期刊 Cancer Cell（影响因子： 22.8）上发表了一项重磅原创研究论文。

p53是经过40年科学研究证明最重要的抑癌蛋白，被誉为“基因组卫士”，是人类基因组的守护者，野生型的p53版本（WTp53）广泛存在于自然界中，p53抑制癌症的机制一直是癌症研究领域的前沿热点。尽管p53在50%以上的人类癌症中都处于突变状态，但在特定的人类癌症中却不经常发生突变，比如肝癌。

该研究在国际上首次发现并证实在特定情况下WTp53或许会促进肿瘤发生，而不是会抑制肿瘤发生，这一研究发现解释了一种既定的悖论。本研究成功解释了p53在某些肿瘤里突变率很高，但在肝癌里突变率很低的原因，为临床上治疗肝癌提供了新思路；同时对当前肿瘤药物的研发起到了警示作用，比如通过增强癌症患者p53功能的药物可能会在无意中导致肿瘤的生长。




2019年2月1日，由中山大学肿瘤防治中心张力教授领衔撰写了中国肿瘤学I期临床试验年度报告并刊发在全球顶尖肿瘤学专业杂志《柳叶刀.肿瘤》（《The Lancet Oncology》）（影响因子：36.4）上，中山大学张力教授和北京大学肿瘤医院的沈琳教授为报告的共同通讯作者，中山大学肿瘤防治中心赵珅博士、科文斯公司吕承和、北京大学肿瘤医院龚继芳副教授为共同第一作者，这一报告也得到了国家重点研发计划项目的支持。该报告围绕180项2017年在研的肿瘤学I期临床试验，针对研究机构分布、研究设计、人群筛选策略、研究癌种以及研究靶点展开分析，结合政府药品监管政策的改革，提出中国抗肿瘤药物研发的挑战、趋势与对策。总之，该报告是第一份关于中国肿瘤学I期临床试验系统报告，在后续的调查中，I期联盟将有望通过纵向对比，进一步描绘与分析中国抗肿瘤药物研发的现状与趋势。




2019年3月14日，中山大学附属第一医院泌尿外科罗俊航教授和陈炜教授团队牵头组织的国内多中心全球顶尖肿瘤学专业杂志《柳叶刀.肿瘤》（《The Lancet Oncology》）（影响因子：36.4）刊发了肾癌转化医学与精准医学重磅研究成果。

美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐“高危”局限性肾癌术后可以通过辅助靶向治疗减少复发率，但临床中使用临床病理指标认定的“高危”亚群中有约50%的患者术后不出现复发，不必接受昂贵的辅助靶向治疗。为弥补临床病理指标的不足，更准确地识别真正的“高危”患者，减少不必要的辅助靶向治疗成为当务之急。

该研究基于分子分型和临床病理指标等信息，成功开发了一种精准识别局限性肾癌复发高危患者的预测模型。该预测模型是局限性肾癌术后复发的独立影响因子。该模型与临床病理指标相结合可以进一步提高预测准确度，更精准地识别复发高危患者。该杂志同时刊登了国际著名泌尿外科专家、美国德州大学西南医学中心Yair Lotan教授和Vitaly Margulis教授的述评，指出该分子预测模型对局限性肾癌术后个体化诊疗决策的制定具有重要作用，避免“一刀切”的治疗方案导致临床上的过度治疗或者治疗不足。

参考资料：
中山大学新闻网报道：http://news2.sysu.edu.cn/ky/

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