NEJM：FDA批准首款下一代测序仪市场准入的临床意义

莺歌燕舞

　　今年是James Watson和Francis Crick完成DNA结构解析的第60年，也是完成人类基因组测序工作的10周年纪念。有趣的是，FDA在今天批准了第一代高通量（下一代）基因组测序仪—Illumina公司的MiSeqDx测序仪进入市场，这使得大量新型基因组检测技术的开发和应用成为现实。当一个全球合作小组完成了首例人类基因组测序任务时，研究人员已经为此耗费了10多年的时间及数百万美元的资金。而今天，得益于政府和个人的热心投资，测序技术获得了梦幻般的进展，一例人类基因组的测序工作可以在24小时内完成，而代价还不到$5,000（见图）美元。　　这是技术进展得更快、更便宜、效果更好的典型范例，虽然并不多见：成本跳水而容量剧增，而测序精确度同时获得了实质性的改善。FDA宣布这一决定后，这一测序平台将马上应用于临床治疗领域，而距离这一研究计划的形成（由国家健康研究组资助）仅仅过去了不到10年时间。医师籍此可能发现海量的可能具有临床意义的遗传改变。得到获取这些数据的途径将打开研究成果向临床应用和患者获益转化的大门。
　　要了解这一技术的临床应用，首先还是看肿瘤领域吧。对癌症个体患者基因组序列的一系列繁复分析，将有助于揭开那些导致恶性表型的特异性突变，发现新的治疗靶点，并增加为患者选择最佳个体化治疗方案的机率。例如，肺腺癌可根据特异性的基因组指纹而划分为不同的亚型，这些亚型与不同的临床结局和针对不同治疗出现不同的反应情况相关。大而言之，最近的癌症基因组图谱研究成果证实，与一些癌症的原发组织相比，癌症发展过程中一系列起因性突变与患者预后和治疗反应的关联更为紧密。结果就是，某些癌症可能缺乏理想的治疗手段，但原本应用于其他癌症的药物因其共同的靶点（司机突变）也可用于前述癌症的治疗。因此该项新技术可以使我们从目前的对特定癌症特异性突变的靶向治疗，通过检测患者全部基因组而扩大其应用范围。
　　而另一个有待开发的充满机遇的领域是药物基因组学——对基因组信息的充分利用有助于对每一位患者给予最适的药物及最适的剂量。有超过120款FDA批准的药物在其标签中明示药物基因组学信息，它提供了不同药物反应的重要细节，有一些还给出了处方药物使用前应进行遗传检测的推荐。然而，药物基因组学的最重要的潜在能量还未释放，其原因在于及时获得相关的遗传学信息以指导处方药使用面临着逻辑学方面的挑战。在患者的电子病例中写入遗传学信息将会为个体化医疗提供便利。若患者的全部基因组信息写入其病例，获得DNA样本、分离、实验室操作、分析并得出报告的复杂过程 将会被快速的电脑查询所取代。
　　虽然上述情节在很大程度上可能实现，但处方药物的遗传学信息必须得到严格的证实。举例来讲，最近发表的3项临床试验对维生素K拮抗剂药物的初始剂量的药物遗传学信息提出了质疑。FDA授予Illumina的这一平台仪器市场准入资格，同时该公司高精确度的试剂也获得批准，这些试剂可用于跨越19个人类染色体的多个基因片断的测序工作，仪器、操作人员、日期及不同货号等的灵敏度、可重复性均获得证实。
　　这一测序平台临床应用的市场准入资格将很可能扩展遗传信息与健康保健的整合。但如果相关的法律、政策、规章不能充分落实，即使前景最明朗的先进技术也不能完全释放自己的潜能。现在关键的政策已经取得进展，它消除了公众关于遗传信息滥用等潜在威胁的疑虑，并为上述技术的应用扫平了道路。举例而言，健康保险携带和责任法案（HIPAA）及遗传信息Nondiscrimination条例（GINA）等。而目前的联邦法，并未限制遗传信息在寿命保险、长期护理保险、或残疾保险等领域的应用。
　　今年6月份，美国最高法院判决自然基因不得申请专利，这使得遗传学信息在个体化医疗领域的应用前景更加辉煌。这一判决对于个体化遗传检测领域而言具有里程碑意义，而对于染色体组测序与临床治疗相整合而言，这一判决的意义恐怕更为深远。在这一判决之前，对于全基因组学测序的确存在着疑虑，临床实验室必须小心避开一个基因专利拥有者的长长的名单。这项判决打开了创造之门，可能会催生出一系列难以想像的公共健康产物。
　　FDA仍会积极地推进个体化医疗领域的其他议案。除Illumina技术的市场准入许可外，FDA还意识到需要获得参考材料和方法以进行可行性评估。结果，FDA与国家标准与技术研究所（NIST）合作以研究包括人类基因组DNA及其最有可能的蛋白质翻译顺序等相关的参考材料。首例人类基因组参考资料有望于接下来的一年里面世。
　　这一非疾病特异性平台技术的市场准入授权将允许任何一个实验室出于任何目的对任何一条基因序列进行测序。因此，出台一项风险调控框架对于确保临床实验室遗传学检测（实验室检查，或LDTs）的质量和合法性非常关键。
　　对于首款下一代基因组测序仪市场准入的授权意味着遗传学信息检测向最终改善患者治疗的目标超出了关键一步，虽然仅仅是一小步。在个体化医疗深深植入人类健康护理事业之前我们还面临着许多困难。我们需要继续揭示基因组学的突变，这些突变可能用于预测疾病产生，影响进展及调控药物应答。在其应用于医疗决策之前，新型基因组学发现必须获得充分的证据。医护人员需要向患者解释基因组学数据和它们的意义。患者也须正确对待将自己的遗传信息告诉医生。
　　下一代测序技术的横空出世仅仅是一个开始。我们需要竭诚合作，在充分证据的基础上努力推进研究进展及相关政策的发展，患者权利和需求的落实，以及基因组学信息的临床应用。