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[技术] 加州大学首小分子药物Rebecsinib逆转癌症过度编辑,有望控制sAML和骨髓纤维化的耐药

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发表于 2023-2-24 17:09 | 显示全部楼层 |阅读模式

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近日,美国加州大学桑福德干细胞研究所Catriona H.M. Jamieson课题组发现Rebecsinib(瑞贝西尼,一种临床前小分子抑制剂)通过炎症诱导的蛋白质亚型(称为ADAR1 p150)逆转肿瘤的恶性过度编辑。研究结果“Reversal of malignant ADAR1 splice isoform switching with Rebecsinib”(原文链接:https://doi.org/10.1016/j.stem.2023.01.008)发表在《Cell Stem Cell》上。
Jamieson及其同事先前的研究表明,恶性微环境中的破坏性炎症信号会导至ADAR1p150过表达,诱导慢性髓系白血病(CML)和某些造血(血液)干和祖细胞的恶性重编程,从而推动白血病前期疾病(如骨髓纤维化)的进展,成为急性髓系白血病(AML)。AML和CML都是相对不常见的癌症,但都可能致命,尤其是继发性AML (sAML), 5年生存率仅为26%。根据现有的最新数据,超过一半的患者在诊断后的第一年死于sAML(2017年21380例新病例中有10590例死亡)。



ADAR1是何方神圣?


ADAR1参与控制先天免疫反应,身体对外来入侵者的早期反应。由ADAR1执行的A-to-I编辑改变了身体RNA的某些方面,使其不会受到免疫系统的攻击。(ADAR1蛋白参与改变RNA是DNA的化学表亲。具体来说,它将RNA构建块腺苷改变为称为肌苷的不同构建块。这一过程称为 A-to-I 编辑。)ADAR1还被认为通过修改其RNA来抑制某些病毒(如人类免疫缺陷病毒和丙型肝炎)的复制和传播。然而,肆无忌惮的ADAR1过度表达允许癌细胞逃避宿主先天免疫反应。


研究主要内容


Jamieson课题组进行了多项研究,包括慢病毒ADAR1和剪接报告基因,用于非侵入性检测剪接介导的ADAR1腺苷-肌苷(A-to-I)RNA编辑激活;定量ADAR1p150细胞内流式细胞术测定;剪接介导的ADAR1激活的选择性小分子抑制剂Rebecsinib,其抑制白血病干细胞(LSC)自我更新并延长人源化LSC小鼠模型存活,其剂量可保留正常造血干细胞和祖细胞(HSPC); 在已完成的新药申请(IND)动物研究中(见图1),rebecsinib已被证明具有良好的耐受性和有效性,目前正在进行IND申请的相关工作。
图1 临床前IND研究
Jamieson医学博士说:“尽管分子靶向治疗取得了进展,但死亡率在40多年来基本保持不变。ADAR1诱导的炎症细胞因子诱导的A-to-I超编辑与AML、CML、多发性骨髓瘤、骨髓纤维化和14种不同实体肿瘤类型的治疗耐药性有关。”

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