解读艾滋病疫苗的研发之路

临床医师

艾滋病疫苗，即艾滋病病毒（HIV）疫苗，注射之后便可以在一段时间内防止艾滋病。此疫苗在老鼠身上试验成功，但在人体身上试验失败，造成20多人感染艾滋病病毒。HIV疫苗被认为是预防艾滋病的最有效工具。HIV为逆转录病毒，而逆转录酶缺乏校正修复功能，因而HIV的变异频率非常高，每一轮复制都会引入约10个碱基的错误。高的变异频率使世界不同地区甚至同一感染个体不同时期HIV的基因组都有较大差异，这就导致了从基因角度研制疫苗是非常困难的。

2006年，位于纽约的非营利组织——国际艾滋病疫苗行动组织（IAVI）发起了一项全球范围的搜寻行动，旨在寻找最好的能够抵御艾滋病病毒（HIV）的免疫系统防线（一种能挫败几乎所有已知病毒毒株的抗体）。IAVI称这项行动是一个棘手的任务，将其命名为协议G。如果取得成功，协议G承诺重振被失败困扰的HIV疫苗领域的士气，并帮助设计一个能终结艾滋病（AIDS）疫情的产品。

寻找免疫原

在那时，HIV令疫苗研究人员大感受挫。HIV屡次躲开了研究人员设计的免疫攻击。超过20年的努力仍未能让一款疫苗走向市场。但是，研究人员已经发现了一种武器：广效性中和抗体（bNAbs），他们希望借此扭转颓势。

协议G团队全力以赴，以期发现更多对抗HIV的有效措施。研究人员分析了1800个HIV感染者（来自赞比亚、南非、印度、泰国、尼日利亚、科特迪瓦、卢旺达、乌干达、肯尼亚、澳大利亚、英国和美国）的血液样本。在IAVI团队成员、美国加州圣地亚哥市斯克利普斯研究所免疫学家Dennis Burton的领导下，研究人员历时两年，对样本进行研究，最终将视线集中在一名女性身上。通过单独研究该女性的B细胞（行使产生抗体的功能），研究人员从她的血清中分离出两种值得注意的抗体。

这两种抗体之所以引人注目，是因为它们能使（162种HIV毒株中的70%以上）感染失效，即使很小的剂量也是如此。Burton和同事在2009年10月9日的《科学》杂志上解释了这一现象。突然间，创造一种通用的HIV疫苗似乎并不再是一个遥不可及的梦。

这一发现产生了天翻地覆的变化，bNAbs迅速变成最热门的研究领域之一。自2009年起，研究人员已经确认超过50种新的HIV bNAbs，其中一些的效果看起来要比协议G中发现的两个还要好。

一些实验室目前正试图阐明，HIV和免疫系统之间错综复杂的相互关系——能导致bNAbs的产生，研究人员希望有一天能用免疫原模拟该过程。HIV领域的行动催生了其他领域研究bNAbs的热潮，例如流行性感冒、丙型肝炎、登革热、西尼罗病毒。诺贝尔奖得主、病毒学家David Baltimore说：“如果有人能创造出一种真正能引起广泛保护性反应的免疫原，那将是妙不可言的。”来自帕萨迪纳市加州理工学院的Baltimore的团队，正在尝试通过干细胞基因工程制造bNAbs。“但我看到前方道路艰难。”他说。

艰辛的历程

1986年，在研究者证实了HIV能引起AIDS不久，制造疫苗的障碍出现了。HIV以极快的速度繁殖，每次都会凌乱地复制其基因序列。许多合成突变体“茁壮成长”，变种表现出不同的蛋白抗原。抗体的特异性致使其通常瞄准某一个抗原，无法制服不断变化的病毒。因此，天生的免疫反应或由常规疫苗引发的免疫反应都收效甚微。

1990年，美国马萨诸塞州的Repligen公司在《科学》杂志上报告了首个对抗HIV的bNAb（比迄今为止的任何抗体都有效得多），这个发现让AIDS疫苗领域震惊。更令人惊讶的是，他们表述了确切的抗原表位——在动物实验中，这刺激了抗体的生成。研究人员在论文中写道，仅仅6个HIV表面蛋白质（gp120）尖端的氨基酸，就指明了免疫系统如何阻止病毒的不同毒株。

但最终结果是，作为实验室的人工制品，bNAb只能对抗在培养皿中生长的病毒株，对直接来自被感染者体内的病毒并无效果。这个1993年的发现使人们对该公司的产品大失所望。

在奥地利，大致相同的时间，另一个团队发现bNAbs对HIV的一个不同部分起作用。维也纳应用微生物学研究所的Hermann Katinger领导的团队确认了两种对gp41（跨越病毒膜并依附在gp120上的蛋白质）起作用的bNAbs。这一发现意味着，病毒的致命弱点不止一个。

在之后的10年里，斯克利普斯研究所结构生物学家Ian Wilson和马里兰州贝塞斯达市国家过敏症和传染病研究所（NIAID）结构生物学家Peter Kwong用高分辨率描述了bNAbs是如何对gp120和gp41起作用的。这些精巧细致的图片使得研究人员能确定抗体拦截病毒的精确机制，以及为何其他抗体威力有限、作用范围有限。

与此同时，这种抗体对于很多疫苗研究人员来说已经过时，他们更愿意研究如何刺激杀伤细胞（一种T淋巴细胞）。抗体能预防感染，杀伤细胞能识别并摧毁病毒试图侵入的细胞。一些人声称一个T细胞疫苗就能阻止病毒，其他人认为应该将T细胞疫苗和抗体疫苗相结合。还有一些人反对设计疫苗的理念，他们指出在漫长的历史中，疫苗学家仅仅是在动物和人类身上进行不同的测试以获得成功，却对免疫机制本身关注甚少。

逆向研究

之后，备受瞩目的针对HIV的T细胞疫苗可悲地失败了，使更多的目光聚焦在抗体上。在第二战场，多亏了协议G和与之相似的行动，可供研究的bNAbs数量暴涨。研究人员也开发了先进技术来复制来自单一B细胞的大量抗体。

免疫学家Michel Nussenzweig说：“单个细胞抗体复制改变了一切。” Nussenzweig是美国洛克菲勒大学实验室研发HIV bNAbs技术的先驱。多个机构的高水平合作给该领域研究打了一针强心剂。

bNAbs只能给已经感染者提供有限的帮助，因为它们来得太晚了，病毒早已透过血液细胞和组织，bNAbs无力回天。但是一种能适时引发bNAbs的疫苗，在足够数量的情况下，有可能阻止感染。因此，研究人员正在努力探寻，免疫系统是如何产生这些抗体，是什么赋予了它们不同寻常的威力。

Nussenzweig对前景非常乐观。他说：“人们发明疫苗无须从头开始。在每一次研究中，你都可以学到经验并试图应用它。”

国内外研发进展

2013年7月23日上午，北京佑安医院院长李宁做客北京城市服务管理广播时表示，目前我国自主研制的艾滋病疫苗试验已经进入临床阶段，如果实验顺利，预计6年内有望投放市场使用。北京佑安医院感染中心主任医师张彤表示，目前在医院进行临床实验的国产艾滋病疫苗实验项目一期从2007年11月份开始，至今已将近5年。临床志愿者共有150名，他们目前的实验效果都反应良好。

2013年9月11日，加拿大素麻简医药公司宣布说有关SAV001-H（一种对抗艾滋病毒的疫苗）的第一阶段临床试验已经取得成功。从2012年3月到上个月为止，试验进行了一年多，实验设计用于检验该药物用于活人体上的“安全性、耐受性以及免疫效应”。第一阶段试验中研究人员开始观察药物是否会在动物身上起作用，以确保其不会对人体产生奇怪、有害的影响，因此风险极高。SAV001-H实验结果非常完美：在对艾滋病感染者进行随机、病患不知情、安慰剂控制的条件下，以及无症状人群的实验中，都“没有严重不良反应”，也就是说该疫苗有效性的第二阶段实验可以继续下去了。

现在就为此兴奋有些为时过早，毕竟不少疫苗都夭折于第二、第三阶段的临床实验中。目前，已经有3500万人死于艾滋病，同时还有一样多的人被感染了。感染者中有40%是15到24岁的人群。