【医疗器械技术审评中心】审评论坛-问与答-2019.06

心中u你

医疗器械注册电子申报信息系统数字认证（CA）证书申领的系列问答

1.CA申领的主体？　　答：拟（通过eRPS系统）办理国家药监局医疗器械注册有关业务的申请人/注册人需要申领CA。
　　CA证书申领人应是境内第三类医疗器械申请人/注册人或者进口医疗器械生产企业的代理人。

2.为什么通过账号密码登录进入“医疗器械注册企业服务平台”后只能看到“注册申报”管理模块，而没有CA申领的入口？　　答：申领CA需先在“医疗器械注册企业服务平台” （平台网址：http://erps.cmde.org.cn）注册新账号，使用新账号登录进入才会有CA申领模块。此新账号在CA领取成功以后将不可继续使用，仅可通过CA登录平台，办理相关业务。

3.申领CA时正在办理过程中的业务怎么办？　　答：在申领CA前所注册的老账号密码登录形式不变，并持续提供服务，CA申领过程中不影响正在进行的现有业务办理,已提交的产品注册或其他申请事项按原途径办理，电子申报系统仅处理在该系统下提交的新的申请事项。老账号与CA账号下的数据是相互独立的。

4.提交了CA证书的申请后多久能领取？

　　答：自网上提交申请至现场领取完成全程约在30个工作日以内，CA申请人可登录系统查看审核进度。申请资料审核通过、预约现场办理成功后均会有短信通知发送到CA证书管理人预留的手机号。

5.CA申领通道开放后有时限要求吗？　　答：没有时限要求，CA申领通道长期开放，申请人可根据提出注册申请的预期时间来选择CA申领时间。建议近期暂无产品注册申报计划的医疗器械注册申请人可暂缓申领。

6.CA证书申请审核通过后预约现场办理的时限要求？　　答：CA证书的申请资料经审核通过后，申请人可在2个月（60天）内登录系统预约现场领取，对于审核通过2个月仍未预约现场办理的申领项目，数据将会被自动退回至未提交申请状态。

7.CA证书管理员的任命有什么要求吗？是否必须由CA证书管理员去现场办理CA的领取？

　　答：CA证书内置的电子签章在eRPS系统中与实物公章等效，CA证书管理员责任重大，建议申请人根据企业实际情况尽量授权工作相对稳定的人员担任，并建立相关的内部管理制度。CA证书管理员应携本人身份证件及相关资料前往器审中心业务大厅办理领取业务。

8.不同子公司（对应不同的统一社会信用代码）的CA证书管理员可以任命同一人吗？
　　答：如某企业下有多个子公司，不同子公司（对应不同的统一社会信用代码）的CA管理员可以是同一人，也可以各子公司分别授权不同的CA管理员（企业根据自身情况决定）。

9.《CA证书管理员授权委托书》中有效授权日期应如何填写？
　　答：对于《CA证书管理员授权委托书》中的有效授权日期长短无限制，但需保证前往现场办理CA领取的时间应在所填的有效授权日期内，且在现场办理时所携纸质文件需与上传件保持一致。

10.某公司代理了多家进口生产企业的医疗器械产品，在提交申领资料时需要上传所有的代理人授权书吗？

　　答：不需要，若作为多家进口医疗器械生产企业的代理人，且是针对每一个产品分别出具的授权书，上传其中一个产品的代理人授权委托书即可。

11.某进口医疗器械生产企业的产品分别由多家国内公司代理，是否需要分别申领CA？
　　答：需要。CA申领的主体为境内第三类医疗器械申请人/注册人或者进口医疗器械生产企业的代理人，对于有多个代理人的进口医疗器械生产企业，应分别授权各代理人申领各自的CA证书。

12.对于既是国产三类医疗器械生产企业，同时也是进口医疗器械代理人的公司，该如何提交申领材料？　　答：现阶段，一个组织机构代码（统一社会信用代码）仅能申请一个CA，该企业可任选其中一种身份上传相应的申请资料。如作为进口医疗器械产品代理人的身份申领CA需上传1.7进口企业委托代理人授权书扫描件（中文）和1.8进口企业委托代理人授权书扫描件（原文）。

13.填写CA申请资料时“1.4账号注册人手机号”和“2.1CA证书管理员手机号”可以一样吗？

　　答：可以相同或不相同。“1.4账号注册人手机号”为注册医疗器械注册企业服务平台新账号时所使用的手机号，与“2.1CA证书管理员手机号”相互独立。CA申请的审核进度相关短信会发送至“2.1CA证书管理员手机号”。

14.上传的各扫描件可以是黑白的吗？　　答：可以，但建议尽量为彩色扫描件，且扫描件所载信息清晰可辨，以提高审核效率。

15.上传的营业执照和身份证扫描件上可以标记“仅限CA申领时使用”等字样吗？　　答：可以，但要求务必确保未遮挡证件信息，以保证审核人员可顺利读取。

eRPS系统电子申报目录解读

2019-06-06 17:30

医疗器械注册电子申报信息化系统（eRPS）即将启动运行。该系统将我国现行医疗器械注册申报资料要求以国际医疗器械监管机构论坛（IMDRF）注册申报规范（RPS）项目的目录列表（ToC）形式进行了完整展示，目录层级和有关格式要求按照IMDRF相关的国际通用规范进行设定，但在具体申报资料要求方面基本保留了目前我国医疗器械注册申报资料要求，在充分考虑注册申报资料要求的延续性、方便注册申请人准备申报资料的同时，紧跟国际前沿，与国际通用的注册申报规范要求接轨，旨在提升我国医疗器械的研发水平，推动产业健康发展，提升国际竞争力。

一、RPS ToC与现行要求对比

中国现行注册申报资料要求源于《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（2014年第43号公告，以下简称“43号公告”）和《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（2014年第44号公告,以下简称“44号公告”）和相关规范性文件。IMDRF的RPS项目工作组2014年发布注册申报资料目录（Table of Content,ToC），并于2018年4月进行修订。此目录涵盖了国际上通用和各成员国的特殊要求，且预期会成为国际医疗器械注册申报的统一目录要求，各成员国亦在积极转化落地过程中。eRPS系统的建设为我国将RPS ToC目录转化落地提供了契机。

RPS ToC包括医疗器械目录表（nIVDMA ToC）和体外诊断试剂目录表（IVDMA ToC），均分为6个章节。每一章目录根据具体内容可划分不同层级。RPS ToC文件在各级标题后备注有通用要求和地区性要求，并在各级标题后明确了具体资料说明。各国在使用RPS ToC时，可结合本国国情制定相应的分类列表，以体现地区性监管差异。

对比分析RPS ToC目录与我国43、44号公告对注册申报资料的要求，可发现两组文件虽然目录设置形式和层级不同，但通用的技术性要求基本一致。RPS ToC文件第一章为监管信息，对应43、44号公告的申请表、证明性文件和符合性声明等内容。RPS ToC文件第二章为申报产品综述资料，对应43、44号公告的综述资料。RPS ToC文件第三章为非临床研究资料，对应43号公告的安全有效基本要求清单（EP）、技术研究资料、产品风险分析资料、产品技术要求、产品注册检验报告，对应44号公告的主要原材料的研究资料、主要生产工艺及反应体系的研究资料、分析性能评估资料、阳性判断值或参考区间确定资料、稳定性研究资料、产品风险分析资料、产品技术要求、产品注册检验报告。RPS ToC文件第四章为临床研究资料，对应43、44号公告的临床评价资料。RPS ToC文件第五章为说明书标签和宣传材料，对应43、44号公告的说明书和标签样稿。RPS ToC文件第六章为质量管理体系文件，对应43、44号公告中有关质量管理体系的证明性文件和生产制造信息。

二、RPS ToC的转化

　　RPS ToC文件将各章内各级标题逐级展开、细化，最多可到5级标题。nIVDMA ToC共有206个标题，IVDMA ToC共有210个标题。各层级标题后附有通用要求和地区性要求，且在各章节后设置“其他资料”的申报空间。我国43号公告对于注册申报资料框架分为一级标题和二级标题；44号公告对于注册申报资料框架分为一级标题，并通过说明形式以文字表述阐明各标题申报资料应包括的内容。RPS ToC目录章节设置及各章内的拓扑层级设置更为合理、清晰。
　　RPS ToC文件中体外诊断类设备归属在IVDMA ToC中，在“CH3.6.1电气系统：安全性、机械和环境保护以及电磁兼容性”“CH3.6.2独立软件/软件组件”等标题中体现对于体外诊断类医疗器械电气系统、软件的要求。我国体外诊断类设备的申报资料要求执行43号公告，按医疗器械进行管理。因此，eRPS系统的IVD电子目录关闭了有关体外诊断类设备的相关要求。
　　RPS ToC文件涵盖了所有成员国对于注册申报资料的要求，有些条款并不适用于我国情况或我国法规并未对相应条款进行要求，差异内容主要体现在第一章和第六章。第一章中医疗器械唯一标识（UDI）、环境评价、临床试验证书、含有处方药或非处方药说明的适用范围声明等内容属于他国的地区性要求；我国对境内第三类医疗器械的注册质量管理体系核查、进口产品的质量管理体系证书等要求与第六章有关质量管理体系文件的要求也不尽相同。对于体外诊断试剂，我国法规并未要求提交EP清单、实质性等同结论等。eRPS系统电子提交目录充分考虑了这些差异内容，关闭了不适用的目录，并对部分目录的资料说明按43、44号公告要求进行了适当修订。
　　RPS ToC文件的适用性提交属性包括必须提交（R）、适用性提交（CR）和无须提交（NR）三类。eRPS系统设置为：R目录必须上传文件，否则无法成功提交；CR目录由申请人判断是否需要提交；NR目录设置为关闭状态，虽有目录展示但无须上传文件。
　　部分中国法规要求的文件在RPS ToC文件的地区性要求中无法找到合适的对应标题。本次eRPS系统建设充分考虑了所有43、44号公告的要求，对个别目录对应要求做了适当调整，保证中国法规要求的完整性。
　　关于第六章质量管理体系，目前RPS ToC的要求明显高于我国43、44号公告有关质量管理体系认证的要求，eRPS系统中保留了第六章目录，但根据我国法规要求关闭了其中多数子级目录，待下一轮法规修订完成后再结合实际情况开放相关资料提交的通道。

（质量管理部 李耀华）

FDA采取多项举措加强植入式医疗器械

监管

2019-06-17 09:00

近期，美国食品药品管理局（以下简称FDA）负责人和医疗器械与放射健康中心(CDRH)负责人表示，因为越来越多的数据显示某些植入式医疗器械中的材料可能会对患者造成伤害，FDA正在努力重新审视该类产品的监管。例如，借助外部专家的帮助，分析评价诸如乳房植入物所用材料，镍钛合金材料，金属对金属全髋关节置换产品，和动物源材料等是否会对一些病人带来风险。同时，在上市前审评和上市后监管期间，要求植入式医疗器械生产企业提供相应的研究资料等。FDA还计划发布一份同行评审的白皮书，汇总金属植入物的科学知识，研究这些器械如何影响身体组织，肌肉和血液，以及金属成分如何溶解和与免疫细胞相互作用。

一、当前监管措施

　　植入式医疗器械因其所使用材料的差异性如金属，塑料，硅胶，动物衍生品或这些材料的某些组合加大了监管的复杂性和难度。
　　针对植入式医疗器械，FDA目前的监管举措包括：一是上市前评价，FDA 于2016 年更新了《应用ISO10993-1 医疗器械生物学评价第一部分：在风险管理过程中进行评估和测试》（《Use of ISO10993-1 Biological evaluation of medical devices-Part 1 Evaluation and testing within a risk management process》），要求生产企业评价医疗器械的材料与身体接触时是否存在潜在的不良生物反应。
　　二是上市后监管，FDA 通过召回、上调产品分类或上市后安全性研究等方式，告知患者和医疗服务提供者该类产品新发现的风险或安全问题，以及如何降低风险。目前，FDA 正在努力全面实施新的国家卫生技术评估系统（National Evaluation System for health Technology，NEST)。该系统将临床登记、电子健康记录和医疗账单索赔等数据以及其他来源健康数据联系起来，便于进行风险分析。

二、具体应对举措
　　虽然大多数患者不会轻易受到过敏反应影响，但越来越多的证据表明，少数患者可能对植入式医疗器械中的某些类型材料有生物反应。例如，产生炎症反应和组织变化，引起疼痛和其他症状。因此，FDA 想寻求可能的方法，在患者接受金属植入之前，识别出哪些患者可能有较大的过敏反应风险，以便他们能够充分考虑植入器械的风险和受益。
　　监管的难度在于，这些生物反应症状可能不会通过传统的临床试验被发现，因为有些症状有可能植入后数年才会产生，也可能只有个别患者才会出现症状。因此，迄今为止，大多数使用金属材料植入式医疗器械的患者未发现这些症状，只有少数患者报告出现了症状。

三、关于金属对金属全髋关节置换医疗器械
　　目前虽然没有FDA 批准的金属对金属全髋关节置换产品在美国上市销售，但许多患者仍然植入了以前上市的产品。即使产品退出市场，制造商也仍然需要继续他们的上市后安全研究。有研究显示，与没有金属植入物的患者相比，金属髋关节植入患者血液中的金属离子（钴和铬）水平明显更高。这也表明金属离子7 微克/ 升（PPb）不能作为血液测量阈值判断植入物是否安全的最优指标。而且除了金属离子水平之外，还有其他因素会影响患者是否出现不良反应。对于移除植入物的患者，他们血液中金属离子平均水平高于未移除的患者，股骨头部件和髋臼部件之间的磨损也高于产品上市前进行的测试结果。高于预期的磨损和血液金属离子水平可能与产品设计、手术操作等因素有关。
　　针对这种情况，FDA 正在与美国测试和材料协会（ASTM）等标准开发组织合作，制定标准，改进测试方法。

四、关于乳房植入物
　　有患者担心她们的慢性疲劳，认知问题和肌肉疼痛与硅胶乳房植入物有关。为全面了解相关问题，FDA 于2018 年3 月专门召开专家会议，以便帮助治疗受影响的患者，减少对患者的伤害。FDA 还与两个乳房植入物登记管理机构合作，了解更多有关产品与身体组织相互作用的情况，并将继续发布新的研究进展和建议。
　　此外，FDA 还于今年3 月19 日向两家硅凝胶填充乳房植入物生产企业（Mentor Worldwide和Sientra）发出了警告信，原因是这两家企业未能遵守要求进行上市后长期安全性研究。

五、关于医疗器械中的镍钛合金（Nitinol）
　　永久性避孕植入物Essure 因其含有镍钛合金出现了一些相关不良事件，这些不良事件报道和科学研究等引起了人们的关注。2018 年12 月，FDA 修订了Essure 上市后研究要求，包括将受试者跟踪时间延长为5 年等。
　　由于其他医疗器械中使用镍钛合金的情况也有所增加，如心血管支架、导丝和其他微创手术中使用的器械等，FDA 计划发布关于在医疗器械中使用镍钛合金的指南草案，建议生产企业在其上市前申请中提交包括技术测试建议、标签、生产制造信息，以及可能影响体内材料分解因素在内的研究资料。

六、关于医疗器械中的动物源材料
　　含动物源材料医疗器械包括用于器械涂层的添加剂或由猪组织制成的心脏瓣膜等。虽然动物源材料可能比金属或合成材料更具优势，但有些材料仍可能存在传播牛海绵状脑病或疯牛病的风险。FDA 于今年3 月14 日发布了《含动物源材料的医疗器械》（《Medical Devices Containing Materials Derived from Animal Sources》）的最终指南，阐述了生产企业应如何 最大限度地降低该潜在风险。

文章来源:
Haseley, D. (2019). FDA LAUNCHES BROAD EFFORT TO RETHINK REGULATION OF IMPLANTABLE DEVICES. InsideHealthPolicy. Com's FDA Week, 25(12) Retrieved from https: //search-proquest-com.proxy1.library.jhu.edu/ docview/ 2195221022?accountid=11752

（审评五部 杨宇希 供稿）

口腔用复合树脂产品注册单元应如何划分

2019-06-28 17:00

口腔用复合树脂材料通常是指至少由两种具有明显界面分隔的不同化学物质组成的三维化合物，主要包括树脂基质、表面处理的无机或有机填料、引发体系等三部分，还含有阻聚剂、颜料等其它组分。用于牙体缺损的直接充填修复或垫底等。固化机理不同（如光固化、化学固化）的产品应划分为不同的注册单元；树脂基质的主要化学成分不同的产品应划分为不同的注册单元；反应体系中的化学组分改变导至产品关键性能指标（如耐磨耗性、聚合收缩性等）和产品预期临床使用方式或预期用途发生改变的产品应划分为不同的注册单元；临床应用技术不同的产品应划分为不同的注册单元。仅色号不同的产品可以作为一个注册单元申报。

（审评四部 供稿）

（摘自 NMPA医疗器械技术审评中心）