日本田迈三菱制药抢购H7N9疫苗公司背后的故事

莺歌燕舞

国农科院哈尔滨兽医所陈化兰团队近日在《科学》杂志上在线发表了一项最新研究：H7N9病毒对禽类无致病力，但该病毒侵入人体发生突变后，对哺乳动物的致病力与水平传播能力得到明显增强，这揭示了H7N9病毒存在较大人际间大流行的风险。

       而几乎在同一时间段，FierceBiotech网站报道：日本三菱集团旗下子公司Mitsubishi Tanabe Pharma（田迈三菱制药）同意以总价3.57亿加元控股疫苗研发公司Medicargo，并将占该公司60%股份，而其余40%股份全部来自Philip Morris Investiments（菲利普?莫里斯旗下投资公司，世界名烟万宝路就是母公司的产品）

        这笔3.57亿加元的并购案，对于生物医药界动辄高达几十亿甚至几百亿美元的交易，实在算不上大买卖，但此案却有两点极具吸引力。

          第一，以制造汽车和机电设备而知名的日本三菱公司，竟还涉足生物医药等诸多领域，该“巨无霸”型大型集团约有300家公司，年总营业收入近3000亿美元，此次并购案主角田迈三菱制药还是世界前30强制药公司。

         另外，被收购的Medicargo公司是一家总部位于加拿大魁北克市，并在加拿大上市的生物公司，其在美国的分公司主要从事生产和研发新型流感疫苗。该公司被收购后，还将继续从事流感病毒和轮状病毒疫苗的研究，并用该公司的平台生产生物仿制药。

        而该公司在技术上至少有两大特色和优势。第一，对于包括H7N9禽流感在内的流感疫苗的研发，Medicago采用的是一种被称为VLP（Virus-LikeParticle，即病毒样颗粒）的专利技术。这种技术是模仿病毒外部结构的自主装的蛋白结构，可以诱导广而强的抗体和细胞免疫反应，但是不含有导致病毒复制和感染的基因材料。

       第二，该公司采用一种植物即野生型烟叶来表达H7N9禽流感病毒关键蛋白（即疫苗），这种采用植物表达系统的一大优势就是避免了哺乳动物细胞表达系统常产生的内毒素等有害物质。而这也是该公司技术的一大亮点，同时也是生物制药领域发展迅速的一个新的领域。

      另外，我个人推测，Medicargo公司生产疫苗使用烟叶是促使著名烟草商菲利普?莫里斯当初决定投资的主要原因。

       日本三菱旗下的田迈三菱制药主要研发、生产小分子化学药，现在收购Medicago也大概表明了该公司进军生物药的意向，当然此前两家公司已有合作，现在的并购也可谓水到渠成，而上述Medicago公司的技术优势恐怕还是主因。

        值得一提的是，6月13日，Medicago公司在世界上率先发布H7N9疫苗的临床前动物（老鼠）实验的阳性结果，该结果表明：仅仅给药一次，3微克的H7N9疫苗（无论是否使用佐剂）即可产生高滴度的抗体。这个结果很重要，因为在H7N9禽流感刚发作不久，业内一个普遍的担忧就是H7N9疫苗在人体内的免疫原性会很低，因为此前在鸡蛋中生产的H7N3和H7N1疫苗已经有过临床实验，发现即使是采用了很高的浓度，也不能产生足够高的抗体浓度。

        需要指出的是，Medicago公司在发布有关H7N9疫苗重要进展时，总是致谢杭州疾病控制中心和该中心的李钧博士，是他们提供了H7N9禽流感病毒的序列。Medicago公司研发的H7N9疫苗中含有关键HA（血凝素）蛋白，表达该蛋白的基因序列就来自GISAIDEpiFlu数据库，该基因序列就是由杭州疾病控制中心提交到该数据库的（基因序列号为：EPI_ISL_138977）。

       还有一点可能是从事疫苗研发的专业人士所感兴趣的，上述H7N9疫苗采用了新型疫苗佐剂GLA。

        多个临床前实验和多达700多名受试人的临床实验表明：GLA是安全的，可强力激活体液和细胞内Th1免疫反应。临床实验表明，GLA具有免疫原性，可减低剂量，即利用较少的HA抗原去激发较强的免疫反应，又可对流感病毒重组株具有交叉保护作用。

         当然，Medicago的技术平台的确可以使疫苗开发变得非常高效。Medicago公司从上述数据库中获得DNA序列到生产出第一批次的H7N9疫苗，仅仅用了19天，这个速度要大大快于我国普遍采用的基于鸡蛋的技术。当然，这个速度是有代价的，其生产的疫苗成本也高于鸡蛋生产的疫苗。

        尽管H7N9禽流感病毒最早在中国被发现、确定并测序，但是在全球研发H7N9禽流感病毒疫苗的竞赛中，中国大陆似乎落后不少，目前中国台湾的国光生物科技股份有限公司已经完成了H7N9疫苗的III期临床实验，这也是疫苗获批上市的最后、最关键的实验，另外美国的一家公司Novavax最近也已经开始了I期临床实验。

         不少卫生专业人士担心今年天气转冷时H7N9禽流感还会在中国卷土重来，但中国的H7N9疫苗研发目前似乎还没有什么重要进展，这不禁让人担心：如果H7N9禽流感再次来袭，中国届时能准备好吗？

        相关英文报道

Mitsubishi to snap up vaccine developer Medicago in $357M deal

It's big news for the Canadian biotech scene. Mitsubishi Tanabe Pharma has agreed to acquire Quebec City-based Medicago, a developer of plant-based vaccines for pandemic flu and other diseases. The deal would give the Japanese drug company a 60% stake in the vaccine developer, with Philip Morris Investments holding onto its sizable ownership of the biotech and keeping a 40% stake.

As part of one of the 30 largest drugmakers, Medicago ($MDG.TO) would presumably advance its unorthodox approach for growing vaccine-like particles in plants without its current financial constraints. Philip Morris, the tobacco giant with a 38.5% stake in Medicago, has invested in the biotech outfit for years and helped keep its experimental programs alive. Medicago has a shot at turning wild tobacco plants into drug factories, a potentially efficient alternative to egg-based production of vaccines, yet getting to market is expensive.

Mitsubishi has agreed to pay C$1.16 in cash for each of Medicago's shares, a 22.1% premium on the closing price of C$0.95 per share on Thursday, July 11, according to the company. The company says that the deal values it at C$357 million, including assumption of debts. Phillip Morris and the company's board of directors have already backed the buyout deal. In special meeting to vote on the deal, they need 66 2/3% shareholder approval and support from more than half of minority stockholders.

"Mitsubishi Tanabe Pharma's capabilities in biopharmaceutical research, development, and commercialization along with its financial stability offer us the ideal opportunity to realize the full potential of our platform," Andy Sheldon, Medicago's president and CEO, stated. "These resources provide us the ability to foster the development of innovative vaccines with the financial stability to expand our Quebec, Canadian, U.S. and global operations."

Mitsubishi has an existing collaboration with Medicago, so the two companies are no strangers. The deal comes as Medicago works on vaccines for pandemic and seasonal flu, rotavirus and using its platform to produce biosimilars.